Работа выполнена на клинической базе (ДГБ№17 г. Санкт-Петербурга) кафедры неотложной педиатрии и реаниматологиии ФУВ Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

Научный руководитель:
   доктор медицинских наук, профессор Э. К. Цыбулькин

Научный консультант:
   доктор медицинских наук, профессор И. С. Фрейдлин

Официальные оппоненты:
   доктор медицинских наук, профессор Л. В. Эрман
   доктор медицинских наук, профессор А. Л. Костюченко

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская Медицинская Академия последипломного образования.

Актуальность проблемы.
   Со времени первого описания бронхолегочной дисплазии (БЛД), опубликованного Wh. Jr. Northway в 1967 году, прошло 30 лет, тем не менее она остается предметом пристального внимания клиницистов и ученых, работающих в области неонатологии. Это объясняется как ростом частоты БЛД, так и не вполне удовлетворительным пониманием патогенетических закономерностей ее развития и отсутствием эффективных методов профилактики и патогенетической терапии. Так за период с 1975 по 1990 гг. в США смертность недоношенных детей снизилась с 45% до 13%, а частота БЛД возросла с 67% до 75% (Parker R. A. et al., 1992). Частота БЛД в среднем, по данным отчетов различных центров, составляет 20% от числа всех детей, потребовавших проведения ИВЛ (Abman S. H., 1994). БЛД остается главной причиной летальных исходов, происходящих после выписки детей из стационара (Hulseman M. L. et al., 1992).
   Многочисленные исследования продемонстрировали этиопатогенетическую роль в развитии БЛД высоких концентраций кислорода во вдыхаемой смеси (Frank L., 1992, Davis J. M., 1991, Zimmerman J. J., 1994), баротравмы легких при ИВЛ (Abman S. H., 1994, Gordon B. A., 1993), перегрузки малого круга кровообращения при открытом артериальном протоке (Durand M. et al., 1981), незрелости легких при недоношенности (Minoo P., 1991), инфузии коллоидных кровезаменителей (Rozynski H. et al., 1993, Golddson E., 1990), инфекционных осложнений течения беременности (Cassell G. H., 1988) и рекуррентной инфекции (Abman S. H., 1994). Однако, реальная значимость этих этиологических факторов является предметом постоянной дискуссии (Rozynski H., et al., 1994).
   Легочная гипертензия с право-левым шунтом -частое осложнение периода новорожденности (Белинская Е. Ф., 1994) у глубоко недоношенных детей при СДР (Frans J. W., 1992) и у больных, развивающих БЛД (Fitgerald D. et al., 1994). В эксперименте доказана роль легочной гипертензии, возникающей вследствие перегрузки малого круга кровообращения при внутриутробном лигировании артериального протока у животных, в формировании характерной для БЛД перестройки сосудистого русла легких с развитием избыточной мускуляризации и гипертрофии срединного гладкомышечного слоя легочных артерий (Belik J., 1993). Легочная гипертензия в сочетании с проницаемостью капиллярного эндотелия, низким онкотическим давлением крови, усиленным синтезом вазопрессина и альдостерона и ухудшением лимфатического дренажа вследствие проведения ИВЛ способствует развитию отека легких, усиливающего тканевую альтерацию и пролонгирующего воспалительную реакцию (Bush A. et Shinebourne E. A., 1990), что в конечном итоге приводит к формированию легочного сердца, нередко определяющего неблагоприятный исход у больных с БЛД (Scherf R. F. et al. 1990). Вместе с тем, в литературе нет исследований, посвященных изучению динамики давления в легочной артерии и патогенетических закономерностей ее развития у недоношенных новорожденных детей с персистирующим течением респираторной патологии и БЛД не опубликовано.
   Открытие механизма цитокиновой регуляции системной и местной воспалительной реакции организма послужило стимулом для дальнейших поисков патогенетических закономерностей развития БЛД. Можно предполагать, что особую роль в этом процессе играет TNF-a -важнейший медиатор острого воспалительного ответа на инфекцию и тканевое повреждение (Fong Y. et al.1990). TNF-a первым из провоспалительных цитокинов (спуcтя 1-2 часа после индукции) дает рост концентрации в крови (Beutler at al., 1985; Michie et al., 1988). Он способен индуцировать воспалительную реакцию в легочной ткани посредством экспрессии молекул клеточной адгезии CAM (cellular adhesion molecules) на поверхности эндотелиальных клеток (Vanhee D. et al., 1994) и совместно с трансформирующим фактором роста TGF-b ( Transforming growth factor b) участвовать в экспрессии гена коллагена 1 типа фиброблаcтами (Chung K. Y. et al., 1996). Известно предположение о возможной роли TNF-a, IL-1 и IL-2 в активации транскрипции гена и экспрессии рецепторов эндотелина -пептида с мощным вазоконстрикторным дейстивем. Повышение концентрации эндотелина в плазме крови типично для больных с легочной гипертензией (Timothy D., 1996). Эти данные позволяют высказать предположение о возможной ключевой роли TNF-a в течении фиброзно-пролиферативных процессов и в развитии легочной гипертензии при БЛД. Однако в доступной нам литературе мы не встретили исследований, посвященных изучению уровня концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови и его динамики у детей, развивших хроническую патологию легких.
   Нельзя считать удовлетворительными традиционные подходы к медикаментозной терапии БЛД, поскольку известно, что диуретики и бронхолитики оказывают кратковременный клинический эффект, не влияя на продолжительность кислородной зависимости, а стероидные гормоны вызывают серьезные побочные эффекты ( Rush M. G. et al., 1992).
   Последние годы не увенчались большим прогрессом в лечении БЛД. Есть надежды, что новая стратегия лечения БЛД будет основана на углубленном понимании механизмов воспаления и репарации легких (Rush M. G., 1992).
   Вследствие этого можно считать актуальным исследование, направленное на изучение давления в легочной артерии у глубоко недоношенных детей и выявление значения легочной гипертензии в развитии БЛД, ее связи с изменением концентрации TNF-a в крови и оценку нового подхода к терапии гипертензии малого круга кровообращения в этой группе больных. Этот факт определил цель и задачи данной работы.

Цель и основные задачи исследования.
   Цель проведенного исследования - изучить динамику давления в легочной артерии у детей в течение первого месяца жизни в зависимости от исхода респираторной патологии периода новорожденности и уровня TNF-a в крови, а также оценить эффективность применения противовоспалительных средств, ингибирующих синтез и продукцию провоспалительных цитокинов при легочной гипертензии, сопутствующей персистирующей респираторной патологии периода новорожденности.
   Для реализации вышеуказанной цели необходимо было решить следующие задачи:
      1. Сравнить динамику давления в легочной артерии в течение первого месяца жизни у больных, вышедших и не вышедших на БЛД.
      2. Определить факторы риска развития легочной гипертензии при синдроме дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных и его последствиях.
      3. Определить уровень TNF-a в плазме крови у матерей в день родов и у их новорожденных детей в первые и последующие сутки жизни при персистировании респираторной патологии и легочной гипертензии.
      4. Оценить эффективность проведения терапии пентоксифиллином и дексаметазоном при состояниях, сопровождающихся персистирующей легочной гипертензией.

Научная новизна работы.
   Впервые в литературе описана динамика давления в легочной артерии в течение первого месяца жизни у новорожденных с персистирующим течением респираторной патологии после перенесенного СДР. Выявлено, что у детей, имеющих персистирующее течение респираторной патологии, кривая давления в легочной артерии имеет пик на 7 сутки жизни, но и в этой временной отметке не достигает нормальных значений.
   Показано, что легочная гипертензия - непременный спутник персистирующей респираторной патологии у недоношенных новорожденных и БЛД.
   Продемонстрировано, что уровень повышения давления в легочной артерии в течение первого месяца жизни имеет прогностическое значение для развития БЛД.
   Установлена связь развития тяжелой персистирующей легочной гипертензии и частоты возникновения БЛД у новорожденных с перенесенными матерью инфекционными осложнениями течения беременности.
   Выявлено стойкое повышение уровня TNF-a в плазме крови в течение первого месяца жизни у детей, имевших повышенную концентрацию этого провоспалительного цитокина в первые сутки жизни.
   В рандомизированном исследовании продемонстрирована эффективность применения средств, ингибирующих синтез и продукцию провоспалительных цитокинов при легочной гипертензии, сопутствующей СДР новорожденных и персистирующей респираторной патологии.

Практическая значимость и реализация работы.
   Впервые показано прогностическое значение повышения уровня концентрации TNF-a в плазме крови у матерей в день родов и у их детей в первый день жизни для развития у новорожденных персистирующей легочной гипертензии и бронхолегочной дисплазии.
   Выявлено значение повышенного уровня концентрации TNF-a в плазме крови у матерей в день родов и у их детей в первый день жизни как показателя активности воспалительной реакции организма, высоко коррелирующего с частотой перенесения матерями инфекционных осложнений течения беременности.
   Продемонстрировано значение раннего использования противовоспалителных агентов при синдроме дыхательных расстройств как фактора, уменьшающего степень возникающей впоследствии легочной гипертензии.
   Предложено, апробировано и внедрено использование селективного ингибитора синтеза и освобождения TNF-a пентоксифиллина, как препарата, обладающего противовоспалительным и эндотелиопротекторным действием у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств.
   Материалы диссертации доложены на международной научно-практической конференции "Современная перинатология и перинатальные аспекты патологии детского возраста". Санкт-Петербург. 1996 г.
   По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы.
   Результаты работы внедрены в практику отделения реанимации новорожденных ДГБ № 17. Материалы используются в учебном процессе кафедры неотложной педиатрии ФУВ СПбГПМА.

Основные положения, выносимые на защиту.
      1. Легочная гипертензия, как непременный спутник персистирующей респираторной патологии у недоношенных новорожденных, имеет самостоятельную роль в развитии БЛД.
      2. Факторами, имеющими существенное прогностическое значение для развития персистирующей респираторной патологии и сопутствующей ей легочной гипертензии у новорожденных, явлются инфекционные осложнения течения беременности (герпес, цитомегаловирусная инфекция, микоплазмоз) и воздействие гипоксически-ишемических повреждающих факторов в интранатальный период. Повышение уровня концентрации TNF-a в плазме крови у матерей в день родов и у детей в первые сутки жизни ассоциируется с наличием инфекционных осложнений течения беременности (герпес, цитомегаловирусная инфекция, микоплазмоз) и имеет прогностическое значение для развития персистирующей патологии легких и БЛД.
      3. Применение пентоксифиллина, препарата, обладающего эндотелиопротекторным и противовоспалительным эффектами, у детей с СДР в первые сутки жизни значимо снижает тяжесть легочной гипертензии возникающей при персистирующей респираторной патологии.

Обьем и структура диссертации.
   Работа изложена на 100 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 10 источников отечественных и 133 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками и 38 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

   Исследование проведено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ №17 г. С-Петербурга.
   Работа основана на результатах обследования и лечения 40 недоношенных новорожденных детей. В таблицах №№ 1 и 2 представлена характеристика больных по гестационному возрасту и массе тела к моменту рождения. Среднее значение массы тела при рождении составило-1141,07 гр. (min-800,00; max-1690,00).

    Таблица №1. "Распределение включенных в исследование детей по гестационному возрасту к моменту рождения".