ПУЛИН АНАТОЛИЙ МИХАЙЛОВИЧ
РОЛЬ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
В РАЗВИТИИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
"Распределение средних значений уровня AсT/RVET в течение первого месяца жизни у 18 детей с рентгенологическим диагнозом БЛД и у 12 детей, не имевших хронической патологии легких".
|
| AcT/RVET
|
| CУТКИ ЖИЗНИ
| БЛД
| БЛД НЕТ
|
| 1 | 0,24±0,010 | 0,26±0,019
|
| 7 | 0,29±0,014 | 0,37±0,023
|
| 14 | 0,28±0,019 | 0,33±0,031
|
| 21 | 0,26±0,012 | 0,37±0,024
|
| 28 | 0,27±0,009 | 0,33±0,021
| |
Полученые нами результаты подтвердили данные о значении сопутствующего отслойке плаценты в родах гипоксически-ишемического повреждения тканей как фактора, способствующего развитию БЛД (Abman S. H., 1994). В 2 случаях из 3 дети, рожденные от матерей, имевших это осложнение течения родов, развили к 28 дню жизни тяжелую БЛД (рентгенологически 3 степень тяжести) и все 3 имели тяжелую ретинопатию (3 степени тяжести). Связь отслойки плаценты с частотой развития тяжелой (выше 1 степени тяжести) ретинопатии достоверна (p<0,01) -только 4 из 20 детей, матери которых не имели этого осложнения, развили тяжелые формы ретролентальной фиброплазии. Вероятно, ассоциированное с отслойкой плаценты сочетание остро возникающего наруше-ния фетоплацентарного кровообращения и кровопотери обуславливает тяжелое гипоксически-ишемическое повреждение тканей.
3 случая открытого артериального протока сочетались с низким гестационным возрастом (≤28 недель). Все дети, имевшие открытой эту фетальную коммуникацию, развили к 28 дню жизни рентгенологическую картину БЛД 2 степени тяжести.
В ходе анализа данных была выявлена достоверная (p<0,01) связь между частотой развития БЛД и инфекционными осложнениями течения беременности потенциально контагиозными для плода. Вес дети (9 из 9 детей), рожденные от матерей с инфекционными осложнениями течения беременности (3 случая герпеса, 2 случая цитомегаловирусной инфекции и 4 случая микоплазмоза), имели в возрасте 28 дней жизни рентгенологически подтвержденную БЛД. В тоже время только 9 из 18 новорожденных (50%), рожденных от матерей с благополучным течением беременности, имели рентгенологическое подтверждение БЛД в возрасте 28 суток.
Характерные для внутриутробных пневмонитов, микоплазменной и вирусной этиологии поражения сосудов и респираторных отделов легких (Самохин П. А., 1987, Милованов А. И., 1989, Цинзерлинг А. В., 1993), хроническая гипоксия плода, возникающая вследствие повреждения сосудистого русла плаценты (Мельникова В. Ф., 1988, Милованов А. И., 1989), и ведущая к структурной перестройке сосудов малого круга кровобращения (Goldberg S. J., et al., 1977), вероятно, предрасполагают к персистированию легочной гипертензии и респираторной патологии в период новорожденности, повышая вероятность развития БЛД (Abman S. H. et al., 1994).
При анализе результатов проведенного нами исследования, выявлена достоверная связь частоты повышения уровеня TNF-a в плазме крови у матерей в день родов (р<0,05) и у их детей в первые сутки жизни (р<0,05) с инфекционными осложнениями течения беременности (герпес, цитомегалия, микоплазмоз). У 7 из 8, рожденных от матерей имевших в течение беременности потенциально контагиозные для плода инфекционные ослож-нения (1 случай гарпеса, 2 случая цитомегаловирусной инфекции, 4 случая микоплазмоза) уровень TNF-a был выше 267 pg/ml -уровня прогностически значимого для развития сепсиса у новорожденных и только у 1 ребенка (1случай герпеса) составил 236 pg/ml. Среднее значение уровня TNF-a в плазме крови в первые сутки жизни у детей, рожденных от матерей имевших в течение беременности потенциально контагиозные для плода инфекционные осложнения, составил 467,00 pg/ml (Min-236; Max-690; Std.err.-58,39). У 8 детей, рожденных от матерей с отсутствием указаний на инфекционные осложнения течения беременности в анамнезе, уровень TNF-a в плазме крови в первые сутки жизни в среднем составил 291,00 pg/ml (Min-57,00; Max-700,00; Std.err.-84,45) и только у 2 детей превышал прогностически значимый для развития сепсиса у новорожденных уровень (Shi Y. et al., 1994). У каждой из 8 матерей, течение беременности которых было осложнено инфекцией (2 случая герпеса, 2 случая цитомегаловирусной инфекции и 4 случая микоплазмоза), отмечался высокий уровень TNF-a в плазме крови в день родов- средний уровень 578,28 pg/ml (Min-330,00; Max-990,00; Std.err.-84,81). Из 6 матерей с отсутствием данных о перенесенных в течение беременности инфекционных заболеваниях, 3 имело высокий уровень TNF-a в плазме крови в день родов (1560, 690 и 560 pg/ml) и 3 имели относительно низкий уровень (140, 150 и 170 pcg/ml). Средний уровень TNF-a в плазме крови в день родов в этой группе составил 545,00 pg/ml (Min-140,00; Max-1560; Std.err.-224,51).
Факт активации синтеза провосполительных цитокинов в организме матери и ребенка при инфекционных осложнениях течения беременности известен (Taniguchi et al., 1993, Steinborn et al., 1994). Дети, рожденные от матерей с инфекционными осложнениями течения беременности, демонстрируют активированный внутриутробно синтез провосполительных цитокинов, модулирующих иммунный ответ и осуществляющих запуск системной и местной воспалительной реакции. Это обстоятельство может быть одной из причин развития у этих больных более тяжелых клинических и морфологических проявлений течения воспалительного процесса в легких, возникшего в ответ на повреждающие воздейстивия, (Rozynski H., 1993).
Согласно нашим данным дети, имевшие в первые сутки жизни повышение уровня TNF-a в плазме крови выше прогностически значимого для развития сепсиса у новорожденных уровня (267 pg/ml), демонстрировали достоверно (p<0,05) более высокие средние значения этого показателя в течение первого месяца жизни во все временные точки обследования, чем у детей с более низкими значениеми этого показателя в день родов (cм. табл. №№ 8-9).
Таблица №8. "Распределение средних значений концентрации TNF-a в плазме крови в течение первого месяца жизни у 10 детей, имевших в первый день жизни значение этого показателя выше уровня прогностически значимого для развития сепсиса у новорожденных (>267pg/ml) и у 6 детей с меньшей его величиной".
|
| TNF-a (pg/ml)
|
| CУТКИ ЖИЗНИ
| > 267
| <267
|
| 1 | 591,15±83,62 | 165,40±21,75
|
| 4 | 590,00±163,42 | 325,80±142,73
|
| 7 | 388,54±41,45 | 238,80±114,89
|
| 14 | 400,00±56,50 | 265,60±127,36
|
| 21 | 326,00±86,63 | 310,00±140,00
|
| 28 | 327,00±78,00 | 255,33±178,32
| |
Сохранение повышенного уровня концентрации TNF-a в плазме крови в течение первого месяца жизни у детей имевших высокий уровень этого цитокина в крови в первые сутки жизни может быть расценено как показатель активности воспалительной реакции организма с одной стороны, и как фактор пролонгирующий процессы воспаления с другой. Феномен индукции процесса хронического воспаления эндотелиальных клеток in vitro посредством стимуляции их низкими, но повторными дозами ТNF-a, известен (Vanhee et al., 1994).
Отмечена достоверная (p<0,05) связь между повышением уровня TNF-a в плазме крови ребенка в день родов >267 pg/ml и тяжелой (AсT/RVET<0,25) легочной гипертензией в первые сутки жизни. У 8 из 10 детей повышенный в первые сутки жизни уровень TNF-a (см. табл. №24) сочетался с тяжелой легочной гипертензией (AсT/RVET<0,25). У 2 других детей также отмечалось отчетливая легочная гипертензия (AсT/RVET - 0,27 и 0,30). Из 6 детей с нормальным уровнем TNF-a в первые сутки жизни только 1 имел тяжелую легочную гипертензию (AсT/RVET<0,25) в первые сутки жизни. Эту зависимость можно объяснить возможным наличием морфологических измений в легких у больных с внутриутробной инфекцией, но нельзя исключить и самостоятельное значение активированной цитокиновой медиации в развитии легочной гипертензии опосредовано через стимуляцию продукции эндотелина сосудистым эндотелием легких (Timothy D., 1996) или угнетение TNF-a синтеза протеина сурфактант SP-B (Pryhuber G. S. et al., 1994).
Во всех случаях, когда параллельно был определен уровень TNF-a в плазме крови у матери, он высоко коррелировал по величине с таковым в плазме крови ребенка. Повышение концентрации TNF-a в плазме крови у матерей в день родов и детей в первый день жизни является, вероятно, реакцией, модулирующей иммунные механизмы защиты во время родового стресса и сопровождается повышенной секрецией растворимых рецепторов для TNF-a, участвующих в регуляции биологической активности этого цитокина и его элиминации из организма (Austgulen R. et al., 1993).
В проведенном нами исследовании дети, получившие петоксифиллин в первые три дня жизни, демонстрировали более низкий уровень давления в легочной артерии в течение первого месяца жизни в сранении с контрольной группой. Но статистически значимые различия между группой детей, получавших пентоксифиллин и контрольной группой были получены только после разделения детей обеих групп по признаку наличия или отсутствия инфекционных осложнений течения беременности у их матерей.
При анализе распределения уровня AсT/RVET в группах "А" (дети, получавшие пентоксифиллин в первые 3 дня жизни) и "В" (контрольная группа) было выявлено, что дети, матери которых имели инфекционные осложнения течения беременности потенциально контагиозные для плода, имеют существенно более низкие величины этого показателя. Число детей, рожденных от матерей, имевших это анамнестическое неблагополучие, составило 7 в группе "А" (1 случай герпеса, 2 случая цитомегаловирусной инфекции и 2 случая микоплазмоза) и 4 в группе "В" ( 1 случай герпеса, 2 случая микоплазмоза, 1 случай генитального кандидоза).
Cтатистический анализ показал существенные различия (p<0,05) в распределении уровня AсT/RVET в фиксированные временные точки исследования (1, 4, 7, 14, 21 и 28 сутки жизни) между детьми групп "А" и "В", матери которых имели в течение беременности потенциально контагиозные для плода инфекционные осложнения (см. табл. №№10-11).
Таблица №10. "Распределение средних значений уровня AсT/RVET в течение первого месяца жизни у детей групп "А" и "В", матери которых имели потенциально контагиозные для плода инфекционные осложнения течения беременности".
|
| AcT/RVET
|
| CУТКИ ЖИЗНИ
| ГРУППА "А"
| ГРУППА "В"
|
| 1 | 0,23±0,022 | 0,24±0,024
|
| 4 | 0,29±0,010 | 0,28±0,032
|
| 7 | 0,31±0,022 | 0,27±0,018
|
| 14 | 0,32±0,027 | 0,27±0,005
|
| 21 | 0,30±0,019 | 0,28±0,011
|
| 28 | 0,30±0,020 | 0,27±0,032
| |
Среди детей, рожденных от матерей с отсутствием в анамнезе данных об инфекционных осложнениях течения беременности, больные группы "А" так-же демонстрировали достоверно (p<0,05) более высокие значения уровня AсT/RVET соответственно суткам жизни (см. табл. №№12-13).
Таблица №12. "Распределение средних значений уровня AсT/RVET в течение первого месяца жизни у детей групп "А" и "В", матери которых не имели инфекционных осложнений течения беременности".
|
| AcT/RVET
|
| CУТКИ ЖИЗНИ
| ГРУППА "А"
| ГРУППА "В"
|
| 1 | 0,25±0,011 | 0,24±0,011
|
| 4 | 0,33±0,014 | 0,28±0,014
|
| 7 | 0,32±0,018 | 0,29±0,018
|
| 14 | 0,27±0,024 | 0,27±0,024
|
| 21 | 0,37±0,023 | 0,26±0,023
|
| 28 | 0,31±0,012 | 0,28±0,012
| |
В этой группе больных пентоксифиллин вызывал более значительное снижение давления в легочной артерии, чем у детей, матери которых имели инфекционные осложнения течения беременности. Меньшую эффективность терапии пентоксифиллином у детей, рожденных матерями имевшими потенциально контагиозные для плода инфекционные осложнения течения беременности можно объяснить: 1) возможной внутриутробной перестройкой сосудов легких, возникающей вследствие хронической гипоксии и /или перегрузки малого круга кровообращения при гипоксической констрикции артериального протока; 2) наличием морфофункциональных нарушений легких, сформированных при внутриутробной пневмонии; 3) внутриутробной активацией синтеза цитокинов, ведущей к угнетению синтеза сурфактанта (TNF-a) и, возможно, предопределяющей гиперактивный воспалительный ответ на тканевое повреждение, усугубляющий тканевую альтерацию. Значимых различий в распределении уровня AсT/RVET в течение первого месяца жизни между больными групп "С" (получавшие пентоксифиллин с 7 по 10 сутки жизни) и "D" (контрольная группа) не отмечено. Отсутствие влияния пентоксифиллина на уровень давления в легочной артерии на 2 неделе жизни можно объяснить возможно закончившимся формированием морфологических изменений с редукцией капиллярного кровотока в респираторных отделах. При сравнении распределения средних значений уровня TNF-a в течение первого месяца жизни у детей, получивших курс пентоксифиллина (группы "А" и "B"), с таковым у больных контрольных групп "C" и "D" не получено достоверных различий между ними.
Из 40 обследованных больных 5 детей получили с 14 по 28 день жизни курс дексаметазона по поводу тяжелого течения респираторной патологии. Все 5 больных имели гестационный возраст к моменту рождения <30 недель. Для сравнения динамики средних значений уровней TNF-a и отношения AсT/RVET у больных, получавших и не получавших дексаметазон, создана контрольная группа детей, имевших гестационный возраст к моменту рождения <30 недель и не требовавших гормональной терапии (20 больных). 9 больных контрольной группы не имели рентгенологически подтвержденной БЛД в возрасте 28 дней. Получены достоверные различия (р<0,05) в распределении средних значений уровня AсT/RVET в течение первого месяца жизни между группой больных, получиших терапевтический курс дексаметазона с 14 по 28 сутки жизни, и группой больных, не имевших гормональной терапии (см. табл. №14-15).
Таблица №14. "Распределение средних уровня AсT/RVET в течение первого месяца жизни в группе больных не получавших гормональной терапии".
| Сутки жизни | 1 | 4 | 7 | 14 | 21 | 28
|
| Среднее значение AcT/RVET | 0,25 | 0,30 | 0,34 | 0,34 | 0,31 | 0,29
|
| Std. err. | 0,009 | 0,009 | 0,012 | 0,0,014 | 0,012 | 0,015
| |
Таблица №15. "Распределение средних значений уровня ACT/RVET в течение первого месяца жизни в группе получавших дексаметазон с 14 по 28 сутки жизни".
| Сутки жизни | 1 | 4 | 7 | 14 | 21 | 28
|
| Среднее значение AcT/RVET | 0,21 | 0,26 | 0,26 | 0,26 | 0,29 | 0,29
|
| Std. err. | 0,017 | 0,025 | 0,030 | 0,019 | 0,022 | 0,017
| |
Больные, получившие курс дексаметазона с 14 по 28 сутки жизни, имели значимое снижение давления в легочной артерии. Эффективность действия дексаметазона при БЛД принято объяснять его противовоспалительным действием, ведущим к уменьшению тканевого отека легких (Rush M. G., 1992). Известно, что глюкокортикоидные гормоны ингибируют экспрессию генов многих цитокинов (IL-1, IL-2; IL-3; IL-6; IL-8; IFNg; TNF-a) и имеют, вероятно, более широкий спектр противовоспалительных влияний, чем пентоксифиллин (Фрейдлин И. С., 1995).
При анализе полученных кривых распределения средних значений уровня TNF-a в течение первого месяца жизни в группах детей, получивших курс дексаметазона и не требовавших гормональной терапии, получены достоверные отличия (р<0,05) в распределении уровня этого показателя. Но снижение уровня TNF-a в группе, получившей курс дексаметазона, наблюдалось с 4 по 7 сутки жизни и после назначения препарата изменилось незначительно. 2 больных имели пик концентрации TNF-a в плазме крови на фоне курса гормональной терапии. Таким образом, динамику средних значений уровня TNF-a в плазме крови нельзя однозначно объяснить влиянием дексаметазона.
Публикаций, описывающих влияние длительных курсов стероидных гормонов и пентоксифиллина на уровень цитокинов в плазме крови в доступной нам литературе мы не встретили.
В проведенном нами исследовании не отмечено существенных различий в распределении средних значений уровня концентрации TNF-a между группами, получавших пентоксифиллин и контрольными группами. Из 4 детей, получавших курс десаметазона с 14 по 28 сутки жизни, два ребенка имели снижение уровня TNF-a в плазме крови, а два демонстрировали драматическое повышение его концентрации. Вероятно, клинический эффект этих ингибиторов синтеза и секреции цитокинов не имеет прямой зависимости от их влияния на концентрацию этих субстанций в плазме крови, а реализуется на клеточном и тканевом уровне.
Пентоксифиллин-фармокологический агент, практически не имеющий значимых побочных эффектов, воздействующий на ключевое звено активации цитокиновой воспалительной медиации-продукцию и секрецию TNF-a. Результаты данного исследования продемонстрировали достоверное снижение уровня давления в легочной артерии у недоношенных новорожденных с персистирующим течением респираторной патологии. Таким образом, пентоксифиллин может быть рекомендован к использованию у больных с СДР, как препарат, обладающий противовоспалительным, мембраностабилизирующим и предупреждающим эндотелиозависимое тромбообразование и опосредованное TNF-a угнетение синтеза сурфактанта действием.
Полученные результаты подтвердили правильность исходных предположений о существовании связи легочной гипертензии с персистирующей респираторной патологией периода новорожденности, о значении концентрации TNF-a в крови, как показателя активности воспалительной реакции организма и об эффективности применения средств, ингибирующих синтез и продукцию провосполительных цитокинов при этих сотояниях.
ВЫВОДЫ
1. У недоношенных детей, период новорожденности которых осложяется развитием бронхолегочной дисплазии, отмечается более высокий, чем у здоровых детей уровень давления в легочной артерии в течение всего первого месяца жизни. Степень легочной гипертензии прямо коррелирует с тяжестью клинико-рентгенологической картины БЛД.
2. Главными факторами, предраспологающими к развитию легочной гипертензии и хронической патологии легких у недоношенных детей, являются малый гестационный возраст к моменту рождения (<30 недель), наличие инфекционных осложнений течения беременности (герпес, цитомегалия, микоплазмоз) у матери и, возможно, гипоксически-ишемические повреждающие воздействия.
3. Повышенный уровень TNF-a в плазме крови у матерей в день родов и у их детей в первые сутки жизни высоко коррелирует с инфекционными осложнениями течения беременности (герпес, цитомегалия, микоплазмоз). Уровни TNF-a в плазме крови у матерей в день родов и у их детей в первые сутки жизни высоко коррелируют по величине.
4. Дети, имевшие повышенный уровень TNF-a в плазме крови в первые сутки жизни, сохраняют тенденцию к повышению концентрации этого цитокина в течение первого месяца жизни.
5. Тяжелая легочная гипертензия (ACT/RVET <0,25) коррелирует с повышенным выше прогностически значимого для развития сепсиса у новорожденных (>267 pg/ml) уровнем TNF-a в плазме крови ребенка в первые сутки жизни, что позволяет предполагать причинную роль этого цитокина в патогенезе легочной гипертензии.
6. Пентоксифиллин у недоношенных детей с СДР в первые три дня жизни положительно влияет на последующее течение респираторной адаптации, возможно обуславливая снижение давления в легочной артерии. Такой же эффект оказывает применение дексаметазона в 14- 21 сутки. Применение пентоксифиллина на второй неделе жизни неэффективно.
7. Дексаметазон и пентоксифиллин, вызывая сходное клиническое действие, существенно не влияют на уровень TNF-a в плазме крови ребенка.
Практические рекомендации.
1. Недоношенные новорожденные дети, матери которых имели инфек-ционные осложнения течения беременности (герпес, цитомегаловирусная и микоплазменная инфекция), должны быть отнесены в группу риска развития легочной гипертензии и бронхолегочной дисплазии.
2. Своевременная диагностика инфекционных осложнений течения бере-менности может существенно снизить частоту развития персистирующей рес-пираторной патологии периода новорожденности и БЛД.
3. Назначение в возрасте первых трех дней жизни пентоксифиллина -препарата, селективно блокирующего синтез и продукцию TNF-a в дозе 10 мг/кг/сутки вводимой внутривенно микроструйно, непрерывно в течение суток, снижает тяжесть сопутствующей персистирующей респираторной патологии у недоношенных новорожденных легочной гипертензии. Отсутствие у пентокси-филлина серьезных побочных эффектов свойственных стероидным гормонам позво-ляет рекомендовать его как "препапарат выбора" при среднетяжелых и легких формах течения СДР новорожденных.
По теме диссертации опубликованы следующие работы:
1. Пулин А. М., Фрейдлин И. С., Резник Л. В., Косицкая Л. С. "Прогнос-тическое значение уровня TNF-a в плазме крови у недоношенных при хронической патологии легких". Тезисы международной научно-практической конференции "Современная перинатология и перинатальные аспекты патологии детского возраста". Санкт-Петербург. 1996 г. Т. 2 стр. 30-32.
2. Malishkin K., Freidlin L., Kosickaya L., Zibulkin E., Resnik L., Pulin A. : "Tumour necrosis factor-alpha (TNFa) elevations in critically ill newborn infants with respiratory faylure". In: "Abstracts and program 4-th International congress on clinical Immunology". 1997 Amsterdam. June,.
3. Malishkin K., Kosickaya L., Freidlin L., Zibulkin E., Resnik L., Pulin A. "TNF-alpha concentration in premature infants serum samples: clinical aplications". In :"Abstracts and program 4-th International Congress on the Immune Consequeces of Trauma, Shock and Sepsis -Mechanisms and Therapeutic Approaches", Munich. Germany. March 4-8, 1997.
|
