САЙТ КАФЕДР АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ
И НЕОТЛОЖНОЙ ПЕДИАТРИИ
Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета
>БИБЛИОТЕКА> АВТОРЕФЕРАТЫ

МОСТОВОЙ АЛЕКСЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ПРИМЕНЕНИЕМ ВЫСОКОЧАСТОТНОЙ ОСЦИЛЛЯТОРНОЙ ВЕНТИЛЯЦИИ ЛЕГКИХ И ИНГАЛЯЦИИ ОКСИДА АЗОТА

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук


Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной педиатрической академии на базе Детской городской больницы №1.

Научный руководитель:
   доктор медицинских наук, профессор Шабалов Николай Павлович

   Кандидат медицинских наук, доцент Любименко Вячеслав Андреевич

Официальные оппоненты:
   доктор медицинских наук, профессор Эрман Лев Владимирович
   доктор медицинских наук, профессор Гордеев Владимир Ильич

Ведущая организация: ГОУВПО "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования МЗ РФ"




   Актуальность темы. Актуальность проблемы определяется высокой летальностью новорожденных, имеющих различную легочную патологию, сопровождающуюся легочной гипертензией. Нередко, особенно в раннем неонатальном периоде, легочная гипертензия приводит к возникновению синдрома персистирующего фетального кровообращения - шунтирования крови справа налево по открытому артериальному протоку и овальному отверстию. По данным Г.К Эммануилидиса (1994) и Д.Д. Фиелда (1997) синдром персистирующего фетального кровообращения (ПФК) встречается у 8 - 20 % новорожденных с легочной гипертензией и развивается на фоне легочных, внелегочных и сердечных патологических процессов.
   Рекомендации по лечению новорожденных с ПЛГ очень многообразны, часто противоречивы. Это касается выбора режима вентиляции и медикаментозной терапии. Недостатки современных методов терапии новорожденных с подобной патологией заключаются в применении режимов традиционной искусственной вентиляции легких, которые порой являются слишком агрессивными для легочной ткани. Часто могут запускаться сразу несколько патологических кругов, которые приводят к летальному исходу или, в лучшем случае, к формированию хронической бронхолегочной патологии уже в раннем неонатальном периоде.
   Появление новых методов респираторной терапии – высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции легких, ингаляции оксида азота позволило существенно изменить подходы к терапии состояний, сопровождающихся легочной гипертензией. Все выше изложенные факты и явились основанием для сравнительной оценки эффективности новых и традиционных методов респираторной терапии в неонатологии. В отечественной литературе нет сообщений о применении высокочастотной осцилляторной ИВЛ и ингаляции оксида азота при терапии легочной гипертензии у детей первых дней жизни, а также не существует определенных показаний для высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции легких (ВЧО ИВЛ) и ингаляции оксида азота (NO) у новорожденных.

   Целью работы явилась сравнительная оценка эффективности применения ВЧО ИВЛ в сочетании с ингаляцией оксида азота и традиционной ИВЛ у новорожденных детей с легочной гипертензией. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
      1. определить показания к переводу больных на ВЧО ИВЛ и началу ингаляции оксида азота.
      2. оценить эффективность комплексного подхода к терапии детей с легочной гипертензией с применением ВЧО ИВЛ и ингаляции оксида азота.
      3. сравнить эффективность трех методов респираторной терапии у новорожденных: ВЧО ИВЛ в сочетании с ингаляцией оксида азота, ВЧО ИВЛ и традиционной ИВЛ.
      4. разработать методические рекомендации по применению ВЧО ИВЛ и ингаляции оксида азота у новорожденных с легочной гипертензией.

   Объектом исследования были выбраны 49 новорожденных пациентов, находившихся в критическом состоянии, имевших различную патологию, осложненную легочной гипертензией. Основными диагнозами были: синдром аспирации мекония, синдром дыхательных расстройств, пневмония, сепсис, врожденная диафрагмальная грыжа, тяжелая асфиксия в родах. Дети были распределены в три группы, где получали один из видов респираторной терапии – традиционную ИВЛ, ВЧО ИВЛ и ВЧО ИВЛ в сочетании с ингаляцией оксида азота.
   В ходе исследования изучали особенности биомеханики дыхания и гемодинамики у новорожденных с легочной гипертензией, находящихся на ВЧО ИВЛ и получавших ингаляцию оксида азота. Оценивали индекс оксигенации при различных методах респираторной терапии, как основной показатель тяжести заболевания легких и инвазивности метода ИВЛ. Сравнивали частоту осложнений в группах новорожденных, получавших различные виды респираторной терапии.

   Научная новизна определяется тем, что впервые в отечественной практике предложен алгоритм использования комплексной терапии легочной гипертензии у новорожденных с применением высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции легких и ингаляции оксида азота. Показано, что использование ВЧО ИВЛ у новорожденных, находящихся в критических состояниях, наиболее перспективный метод респираторной терапии, позволяющий значительно улучшить исход у таких пациентов.
   Практическая ценность диссертационной работы определяется тем, что широкое применение предложенного метода терапии состояний, сопровождающихся легочной гипертензией, позволит значительно снизить летальность у этой группы пациентов. Разработаны показания к применению ВЧО ИВЛ и оксида азота у новорожденных. Доказана эффективность новых методов респираторной терапии в сравнении с традиционными.

   Реализация и внедрение результатов исследования в практику. Метод проведения ВЧО ИВЛ и ингаляции оксида азота был апробирован и внедрен в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ№1 г. Санкт-Петербурга. Алгоритм использования ВЧО ИВЛ применяется в отделении реанимации новорожденных Областного перинатального центра г. Тулы, ОДКБ г. Архангельска, Институте РАМН им. Бакулева г. Москвы.
   Материалы исследования вошли составной частью в руководство В.А. Любименко, А.В. Мостового, С.Л. Иванова «Высокочастотная искусственная вентиляция легких в неонатологии». Москва, 2002, - 125 с.
   Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины в 2002 году изданы методические рекомендации «Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС)», где использованы материалы работы по применению ВЧО ИВЛ.
   Материалы работы доложены на IV съезде российской ассоциации специалистов перинатальной медицины в Москве в октябре 2002 года.

Основные положения, выносимые на защиту


      1. Комплексная терапия состояний, сопровождающихся легочной гипертензией, с применением ВЧО ИВЛ и ингаляции оксида азота является наиболее оптимальным методом лечения детей, находящихся в критическом состоянии.
      2. ВЧО ИВЛ в сочетании или без оксида азота является наименее агрессивным методом респираторной терапии новорожденных с выраженной дыхательной недостаточностью.
      3. Применение ВЧО ИВЛ и оксида азота в неонатальной практике позволит значительно снизить летальность и частоту развития хронической бронхолегочной патологии у критически больных пациентов.

Апробация работы. По материалам диссертации был сделан доклад на IV съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (г. Москва, 2002). Материалы диссертации доложены на заседании кафедры педиатрии с курсом перинатологии и эндокринологии ФПК и ПП СПбГПМА. По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации.Диссертация состоит из введения, четырех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и двух приложений. Работа изложена на 157 страницах, содержит 20 рисунков и 23 таблицы. Список использованной литературы содержит 192 источника, из них на русском языке 24 и 168 на иностранном.

Материалы и методы исследования


   Исследование включает в себя 49 новорожденных детей, имеющих различную легочную или внелегочную патологию и отвечающих следующим критериям:
 наличие основного легочного заболевания или другой патологии, способной привести к повышению давления в системе легочных сосудов.
 наличие выраженной стойкой гипоксемии при условиях проведения ИВЛ с фракцией вдыхаемого кислорода > 0,8, оптимальным давлением вдоха и сохраняющей уровень РаО2 < 45 мм рт.ст., индекс оксигенации > 20, сатурации кислорода < 90 % в течение трех часов и более.
 Структурно нормально сформированное сердце и наличие право-левого шунтирования крови через фетальные коммуникации.
 Ранний неонатальный период, т.е. первые 7 суток жизни.

   Все новорожденные дети поступали в стационар в крайне тяжелом состоянии и нуждались в проведении длительной искусственной вентиляции легких, из них 44 ребенка было с соматической патологией, и 5 новорожденных нуждались в хирургическом лечении в связи с пороками развития. Большая часть пациентов были доношенными – 33 ребенка и 16 недоношенных новорожденных со сроком гестации от 32 до 36 недель. В зависимости от проводимой терапии было выделено три группы пациентов.

Группа А – дети, получавшие только традиционную ИВЛ в процессе всего лечения – 15 человек. В данной группе было 9 доношенных и 6 недоношенных новорожденных. Пациенты наблюдались в период за 2 года до появления в отделении аппаратов ВЧО ИВЛ.

Группа В – дети, которые в первые часы от поступления в стационар были переведены на ВЧО ИВЛ. Данная группа представлена 23 пациентами, из которых 10 человек было недоношенными новорожденными.

Группа С – дети, которым наряду с ВЧО ИВЛ проводилась ингаляция оксида азота. Данную группу составили 11 доношенных новорожденных, имеющих как соматическую, так и хирургическую патологию.

   Исследование выполнено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ №1 г. Санкт-Петербурга, лаборатории кафедры биохимии СПбГПМА в течение с 1996 по 2001 год.
   Исследование проводилось в течение 72-96 часов жизни и в течение 72 часов с момента поступления новорожденного в стационар. В исследование включались дети с гестационным возрастом старше 32 недель, имеющие заболевания, связанные с развитием легочной гипертензии. Диагностика осуществлялась на основании анамнестических данных, рентгенологических признаков поражения легочной паренхимы, а также данных эхокардиографического исследования.
   При анализе анамнестических данных учитывали: возраст женщин, соматическую патологию родильниц, акушерско-гинекологическую патологию, течение и осложнения настоящей беременности, характер данных родов, объем и качество оказываемого реанимационного пособия в родильном зале, длительность ИВЛ от момента интубации больного до момента поступления в стационар.
   Обследование новорожденных включало клиническое наблюдение с оценкой состояния ребенка с первых минут от поступления в стационар, подбор параметров, типа и режима ИВЛ, назначение лекарственных препаратов и, в дальнейшем, ведение данных пациентов до момента перевода в отделение реабилитации.
   Для проведения ВЧО ИВЛ для всех новорожденных использовали аппарат SensorMedics 3100A (SensorMedics Corporation, Linda, CA, USA). Для подачи и определения концентрации оксида и диоксида азота во вдыхаемой смеси применяли оборудование фирмы SensorMedics – «SensorNOx». Для проведения традиционной ИВЛ использовали вентиляторы для новорожденных: Bird VIP (Bird Products Corporation, CA, USA), Bear 750 Cub (Bear Medical Systems Inc., CA, USA), Siemens Servo 300 (Siemens-Elema AB, Sweden). ИВЛ у всех больных до начала ВЧО проводили в принудительных режимах, контролируемых по давлению. Увлажнение кислородно-воздушной смеси осуществляли с помощью увлажнителя Fisher&Paykel MR730.
   Пациентам проводили мониторинг газов артериальной крови и прямого артериального давления. Газы крови определяли на аппарате ABL-500 (Radiometer, Sweden). У большинства пациентов, получавших ВЧО ИВЛ, дополнительно газы крови определяли транскутанным методом MicroGas 7650-500 (Linde Medical Sensor AG, Switzerland). Мониторинг витальных функций (ЧСС, АД, TcSatO2) проводили на прикроватных мониторах Spacelabs (Spacelabs Medical Inc., Redmond, WA,USA).
   Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической статистики. Вычислены статистические параметры: средние арифметические величины и стандартные отклонения. Для стандартизации результатов статистических оценок критические значения для всех исследованных параметров выбирались на уровне значимости 5% (р < 0,05), являющихся общепринятыми при оценке медико-биологического исследования. Обсчет данных проведен на IBM PC/AT-P-IV.

   Все пациенты при поступлении в стационар находились на традиционной ИВЛ. Показанием для перевода на ВЧО ИВЛ являлись следующие параметры традиционной ИВЛ, остающиеся неизменными в течение 2-3 часов:
 среднее давление в дыхательных путях > 8-10 см вод.ст.
 фракция вдыхаемого кислорода > 0.8.
 индекс оксигенации > 12.
   В случае, если параметры традиционной ИВЛ были очень жесткими (среднее давление в дыхательных путях > 15 см вод.ст., пиковое давление вдоха > 25-30 см вод.ст., фракция вдыхаемого кислорода 1,0) или их было недостаточно для поддержания приемлемой оксигенации (PaO2 > 45 мм рт.ст.), больного переводили на ВЧО ИВЛ раньше.
   Показанием для назначения оксида азота служили следующие параметры и лабораторные показатели:
      1. Клинический диагноз:
          Идиопатическая ПЛГН
          Синдром аспирации мекония
          Респираторный дистресс синдром
          Врожденная диафрагмальная грыжа
          Пневмония и сепсис
          Асфиксия тяжелой степени
      2. Индекс оксигенации более 20 – 25
      3. Эхокардиографические признаки легочной гипертензии и синдрома ПФК:
          Сброс крови по открытому артериальному протоку и/или овальному окну справа налево
          Бидиректоральный ток крови по открытому артериальному протоку и/или овальному окну
          Давление в легочной артерии более 40 мм рт.ст. или более 50% от системного артериального давления после 6 часов жизни.
   Показания мониторов, результаты анализов газов крови, параметры ИВЛ, расчет индекса оксигенации и альвеолярно-артериального градиента по кислороду регистрировали в течение первых трех суток острого периода заболевания. При оценке исхода заболевания критерием наличия хронического заболевания легких служили следующие показатели: потребность в дополнительном кислороде для дыхания > 40% в возрасте 28 суток и/или старше 37 недель постконцептуального срока гестации. Неврологическими нарушениями считались судорожный синдром, окклюзионная гидроцефалия, внутричерепные кровоизлияния тяжелой степени, выраженные двигательные нарушения на момент перевода из отделения реанимации. Важным условием в этом случае считалось приобретение неврологических нарушений в ходе терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

   В проведенном исследовании применяли три различных варианта респираторной терапии персистирующей легочной гипертензии: традиционная искусственная вентиляция легких в сочетании с внутривенными вазодилататорами, высокочастотная осцилляторная ИВЛ без ингаляции оксида азота в сочетании с внутривенными вазодилататорами, комплексная терапия ПЛГН с применением ВЧО ИВЛ в сочетании с ингаляцией оксида азота.
   Традиционную ИВЛ получали 15 пациентов. Выжили без развития хронической легочной патологии 6 детей, что составило 60% от общего числа выживших. С хроническими заболеваниями легких выжили 40% новорожденных, у 7% больных наблюдались различные неврологические нарушения. Общая летальность, как во время исследования, так и после него от осложнений, полученных в результате лечения на ранних этапах, составила 33% от общего числа новорожденных. В число осложнений входили все синдромы утечки воздуха, тяжелые внутричерепные кровоизлияния, хроническая легочная патология, которые развились на фоне жестких параметров ИВЛ и повлекли за собой смерть ребенка.
   Во второй группе 23 человека получали только ВЧО ИВЛ без ингаляции оксида азота. У детей не было зарегистрировано случаев развития хронических заболеваний легких на момент перевода из отделения, но количество пациентов с неврологическими нарушениями было 22%. Такое увеличение можно объяснить большим количеством недоношенных пациентов в группе относительно двух других групп.
   В третьей группе, состоящей из 11 пациентов, не зарегистрировано ни одного летального исхода прямо или косвенно связанного с легочной гипертензией, а также случая развития хронических заболеваний легких на момент перевода или выписки из стационара. В группе детей, получавших оксид азота, не было недоношенных, в отличие от двух предыдущих групп. Несколько недоношенных новорожденных были исключены из исследования, так как не подходили по критериям отбора (гестационный возраст менее 32 недель, тяжелые внутричерепные кровоизлияния с неблагоприятным прогнозом для жизни, врожденные пороки сердца, дети с проявлениями ДВС синдрома).
   Сравнивая течение антенатального периода, можно сказать, что в группе А было больше матерей повторнобеременных и первородящих, в отличие от групп новорожденных, получавших ВЧО ИВЛ. В группе С не было матерей курящих или употреблявших наркотики. Практически нет различий между частотой искусственных абортов во всех трех группах. Также практически нет различий между частотой родов на фоне гестоза и преэклампсии. В группе С матери значимо чаще переносили анемию во время беременности. В группе В у матерей практически в 2 раза чаще имелся осложненный акушерско-гинекологический анамнез в отличие от группы С. Практически нет различий между группами по частоте инфекционных заболеваний у матерей во время беременности. Анализ течения антенатального и интранатального периодов позволяет прийти к выводу, что патологические состояния у матерей в течение беременности, патологическое течение родов, приводят к увеличению частоты случаев рождения детей с повышенной реактивностью сосудов и степени развития тяжелой патологии в раннем неонатальном периоде, а также могут существенно влиять на течение периода адаптации новорожденного к внеутробной жизни.
Таблица 1.
   Сравнительная клиническая характеристика течения антенатального периода у обследованных групп новорожденных

Признак

Группа А
n=15 (%)

Группа В
n=23 (%)

Группа С
n=11 (%)

Первобеременные 5 (33,3%) 13 (56,5%) 6 (55%)
Повторнобеременные первородящие 6 (40,0%) 6 (26,0%) 4 (36,4%)
Повторнородящие 4 (26,7%) 4 (17,4%) 1 (9,1%)
Первобеременные младше 17 лет 0,0 1 (4,3%) 0,0
Курение во время беременности, наркомания 1 (6,7%) 1 (4,3%) 0,0
Искусственные аборты 5 (33,3%) 9 (39,1%) 5 (45,5%)
Выкидыши 1 (6,7%) 5 (21,7%) 1 (9,1%)
Длительное бесплодие 0,0 2 (8,7%) 0,0
Гибель ранее рожденных детей 0,0 1 (4,3%) 0,0
Гестоз более 4 недель или преэклампсия 5 (33,3%) 10 (43,5%) 3 (27,3%)
Анемия во время беременности 1 (6,7%) 4 (17,4%) 5 (45,5%)
Патологические прибавки массы тела 2 (13,3%) 2 (8,7%) 3 (27,3%)
Инфекции урогенитальной области 2 (13,3%) 8 (34,8%) 4 (36,4%)
Заболевания ССС 1 (6,7%) 1 (4,3%) 5 (45,5%)
Эндокринные расстройства 2 (13,3%) 2 (8,7%) -
Очаги хронической инфекции 1 (6,7%) 3 (13,0%) 2 (18,2%)
Острые инфекционные заболевания во время беременности 5 (33,3%) 10 (43,5%) 4 (36,4%)
Осложненный акушерско-гинекологический анамнез 4 (26,7%) 9 (39,1%) 2 (18,2%)

   В группе С имеется статистически значимая разница с группой А (р < 0,01) по количеству мальчиков. Учитывая то, что летальные исходы в группе А приходятся только на мальчиков, можно сделать вывод, что пол ребенка имеет определенное прогностическое значение и мальчики являются менее жизнеспособными при различных патологиях, сопровождающихся ПЛГН.
Таблица 2
   Сравнительная клиническая характеристика течения интранатального периода у обследованных групп новорожденных

Признак

Группа А
n=15 (%)

Группа В
n=23 (%)

Группа С
n=11 (%)

Многоводие 3 (20,0%) 1 (4,3%) 2 (18,2%)
Слабость и дискоординация родовой деятельности 5 (33,3%) 10 (43,5%) 6 (55,5%)
Быстрые или стремительные роды 0,0 2 (8,7%) 1 (9,1%)
Преждевременная отслойка плаценты 0,0 1 (4,3%) 0,0
Раннее излитие околоплодных вод 1 (6,7%) 5 (21,7%) 1 (9,1%)
Травмирующие факторы в родах 1 (6,7%) 6 (26,1%) 1 (9,1%)
Кесарево сечение 5 (33,3%) 9 (39,1%) 2 (18,2%)
Хроническая внутриутробная гипоксия плода 2 (13,3%) 4 (17,4%) 1 (9,1%)
ЗВУР 2 (13,3%) 2 (8,7%) 0,0
Тяжелая асфиксия 1 (6,7%) 1 (4,3%) 1 (9,1%)
Среднетяжелая асфиксия 7 (46,7%) 8 (34,8%) 3 (27,3%)
Мекониальные ОПВ 8 (53,3%) 6 (26,1%) 6 (55%)
Акушерское пособие в родах 3 (20,0%) 4 (17,4%) 3 (27,3%)

   Наиболее частой патологией умерших детей явился респираторный дистресс синдром, один ребенок погиб от выраженной легочной гипертензии, осложнившей основную патологию – тяжелую асфиксию и синдром аспирации мекония. Имеются различия по массе тела и сроку гестации. В группе пациентов, получавших только ВЧО ИВЛ, масса и срок гестации значимо меньше, чем в группе новорожденных получавших ВЧО ИВЛ в сочетании с ингаляцией оксида азота (р < 0,05). По тяжести перенесенной асфиксии в родах в трех группах статистически значимых различий не выявлено. Возраст при поступлении у детей в группе А был меньше в среднем на 5-7 часов, чем в обеих группах новорожденных, получавших ВЧО ИВЛ.
Таблица 3.
   Общие сравнительные характеристики групп исследования

Показатель

Группа А
n=15(M±m)

Группа В
n=23(M±m)

Группа С
n=11(M±m)

Статистическая
разница

Мальчики/девочки 12/3 15/8 4/7 ***
Масса тела, г 2978 ± 197 2754 ± 117 3475 ± 126 **
Срок гестации, нед 38,2 ± 0,82 37,0 ± 0,55 39,7 ± 0,49 **
Возраст при поступлении, час 7,8 ± 1,35 12,86 ± 1,9 14,18 ± 4,1 -

*** - p < 0,01 – между группами С и А
** - p < 0,05 – между группами В и С


   По основным диагнозам, с которыми дети поступали в стационар, имеются различия по частоте случаев СДР I типа между группами А,В и группой С, имеется достоверно значимая разница (р < 0,05). Учитывая, что в группе С не было недоношенных новорожденных, РДС не был представлен. И напротив, в группе В с большим количеством недоношенных детей реже встречается синдром мекониальной аспирации, характерный больше для доношенных новорожденных.
Таблица 4
   Распределение диагнозов по группам

Диагноз

Группа А
n=15 (%)

Группа В
n=23 (%)

Группа С
n=11 (%)

Статистическая
разница

Асфиксия тяжелой степени 1 (7%) 1 (4,3%) 1 (9,1%)# -
Синдром аспирации мекония 8 (53%) 6 (26,1%) 6 (54,5%)# -
Синдром дыхательных расстройств 4 (27%) 7 (30,4%) 0 С/А**
С/В***
Пневмония 2 (13%) 6 (26,1%) 1 (9,1%) -
ЧСРТ 0 1 (4,3%) 1 (9,1%)
Хирургическая патология 0 2 (8,7%) 3 (27,3%) С/А**
С/В**

*** - p < 0,01      ** - p < 0,05      *p > 0,05
# В группе С один ребенок имел аспирацию меконием на фоне тяжелой асфиксии в родах,
поэтому общее значение пациентов получается более 100%.


   Основной ведущей патологией в группах А и С представлен синдром аспирации мекония, что достоверно превосходит частоту встречаемости этой патологии в группе пациентов, получавших ВЧО ИВЛ. Выжившие с хронической легочной патологией дети в группе А имели основной диагноз «синдром аспирации мекония». К такому осложнению приводил более длительный период ИВЛ с высокими концентрациями кислорода у детей, получавших традиционную ИВЛ.
   В момент начала исследования в группах пациентов не было статистически значимой разницы между показателями, характеризующими тяжесть дыхательной недостаточности. Практически все пациенты начинали вентилироваться с FiO2 = 1,0, и среднее давление в дыхательных путях достигало 20 – 22 см вод.ст. Несмотря на столь жесткие параметры ИВЛ, у новорожденных сохранялась стойкая гипоксемия и нарушенный газообмен в легких, что выражалось в высоких значениях индекса оксигенации и альвеолярно-артериального градиента по кислороду. Также стойкая гипоксемия выражалась и в низком уровне парциального напряжения кислорода в крови. При этом уровень парциального напряжения углекислого газа в артериальной крови поддерживался в пределах допустимых значений нормы от 35 до 45 мм рт.ст.
Таблица 5
   Респираторные показатели в момент начала терапии
у обследованных групп новорожденных

Показатели

Группа А
n=15(M±m)

Группа В
n=23(M±m)

Группа С
n=11(M±m)

Статистическая
разница A/B/C

МАР, см вод.ст. 16,5 – 26,8
(19,8±2,1)
13,3 – 32,0
(19,5 ±1,0)
15,8 – 34
(22,9 ±1,6)
-
FiO2 0,8 – 1,0
(0,98±0,01)
0,8 – 1,0
(0,99 ± 0,01)
1,0 ± 0,0 -
Индекс оксигенации 21 – 105
(57,0 ± 6,4)
18 - 170
(47,0 ± 6,5)
27 - 105
(55,1 ± 9,3)
-
AaDO2 504 – 665
(629 ± 9,7)
362 – 676
(625 ± 13)
362 – 676
(625 ± 13)
-
PaO2, мм рт.ст. 18 – 44
(29,6 ± 2,0)
14 - 90
(34,7 ± 3,4)
17,2 – 49,4
(34,2 ± 3,1)
-
PaCO2, мм рт.ст. 24 – 66
(35,7 ± 2,5)
25 – 45
(35,3 ± 1,2)
32 – 53
(40,6 ± 2,3)
-

МАР – среднее давление в дыхательных путях
FiO2 – фракция вдыхаемого кислорода
AaDO2 – альвеолярно-артериальный градиент по кислороду


   Практически все новорожденные поступали в состоянии шока, о чем свидетельствовала потребность в назначении инотропных препаратов, обусловленная артериальной гипотензией и наличие метаболического субкомпенсированного ацидоза.
   Из рисунка 1 следует, что в группе А все новорожденные нуждались в назначении дофамина в комбинации с добутамином и лишь 20% детей потребовали назначения адреналина. В группе В 91% пациентов требовали назначения дофамина, 2 детей (8,7%) получали добутамин и 39% нуждались в инфузии раствора адреналина. В группе С добутамин не получал никто, дофамин получали также как и в группе В 91% детей, но потребность в назначении адреналина была выше почти в 2 раза по сравнению с группой В и в 3,5 раза по сравнению с группой А. Такое положение может быть объяснено более тяжелыми расстройствами центральной и периферической гемодинамики в группе С.

применение инотропных препаратов

Рисунок 1. Использование и длительность применения инотропных препаратов в группах обследуемых.



   Доказательством этому является определение у всех новорожденных данной группы право-левого шунта крови по фетальным коммуникациям как самого тяжелого проявления легочной гипертензии. В группах А и В синдром персистирующего фетального кровообращения встречался в 60 и 65% случаев соответственно. У остальных детей из этих групп легочная гипертензия была диагностирована на основании высокого давления в легочной артерии, определяемого по струе трикуспидальной регургитации при доплерографическом исследовании (рис. 2).

наличие синдрома ПФК

Рисунок 2. Частота встречаемости синдрома персистирующего фетального кровообращения в разных группах обследуемых новорожденных.



   Одним из важных моментов стабилизации состояния пациентов являлась коррекция ацидоза и артериальной гипотензии. Из рисунка 3 видно, что наиболее выраженный ацидоз имелся при поступлении в группе В, также субкомпенсированный ацидоз был представлен в группе С, и менее выраженный ацидоз имели дети в группе А. К концу первых суток исследования на фоне применения сурфактанта, инотропных препаратов, инфузионной терапии и введения раствора натрия гидрокарбоната, практически у всех детей, принимавших участие в исследовании, ацидоз удалось корригировать. В дальнейшем, начиная со вторых суток жизни, практически у всех новорожденных была достигнута необходимая алкализация, т.е. рН артериальной крови колебался в пределах от 7,45 до 7,55.

Рисунок 3. Динамика РН у пациентов в течение исследования.



   На этом фоне отмечалась стабилизация центральной гемодинамики. На рисунке 4 представлена динамика изменения систолического и диастолического артериального давления на протяжении всего исследования.

Рисунок 4. Изменение артериального систолического и диастолического давления у новорожденных с легочной гипертензией в течение исследования.



   Из диаграммы видно, что артериальное давление было на более низких значениях в группе А. Значительное повышение давления отмечено в первые сутки у пациентов в группе С на фоне применения селективного вазодилататора – ингаляторного оксида азота. Более плавный подъем и стабилизация артериального давления отмечается в группе В, где применялись лишь системные внутривенные вазодилататоры.

применение вазодилятаторов и алкализации

Рисунок 5. Применение внутривенных вазодилататоров в группах обследованных пациентов и уровень достижения необходимой алкализации (РН в пределах 7,45 – 7,55).



   В меньшей степени применялись магнезия и перлинганит в группе А, причиной этому была тенденция у этих пациентов к артериальной гипотензии, что является противопоказанием для назначения вазодилататоров. Учитывая более стабильную гемодинамику в группе В, возможность использования внутривенных вазодилататоров, снижающих также и давление в системе легочных сосудов, была значительно выше. В группе С внутривенные вазодилататоры назначались только после стабилизации центральной гемодинамики, и учитывая динамику артериального давления на фоне применения ингаляции оксида азота, возможность назначения магнезии и перлинганита была уже к концу первых суток острого периода болезни.
   Применение сурфактанта в группах исследуемых новорожденных не могло не отразиться на результатах исследования. В группе А сурфактант получили всего 20% новорожденных. В группе В сурфактант применялся в 2 раза чаще, чем в группе А, и в группе С половина новорожденных получила эндотрахеально препараты сурфактанта.

применение сурфактанта

Рисунок 6. Частота применения препаратов сурфактанта в разных группах исследуемых пациентов.



   Именно использование сурфактанта при лечении легочной патологии, осложненной легочной гипертензией, явилось одной из причин гетерогенности в исходах к концу проводимого исследования. В группах В и С, новорожденные, находившиеся на ВЧО ИВЛ, к концу исследования могли находиться либо на ИВЛ, либо быть уже экстубированными. Безусловно, важное влияние оказывал и сам вид проводимой респираторной терапии у новорожденных.
   В процессе терапии в группе CMV наблюдался феномен увеличения МАР в течение первых 18 часов от начала ИВЛ (на рисунке 7 отмечено стрелкой). В группах новорожденных, получавших ВЧО ИВЛ, среднее давление в дыхательных путях плавно снижалось в течение всего времени исследования.

Рисунок 7. Изменение среднего давления в дыхательных путях в течение первых 72 часов от момента начала ИВЛ.



   На фоне применения высокочастотной осцилляторной ИВЛ отмечалось значительное повышение парциального напряжения кислорода в артериальной крови у пациентов в отличии от первой группы (рисунок 8).

Рисунок 8. Увеличение парциального напряжения кислорода в артериальной крови в группах пациентов, получавших различные виды респираторной терапии.



   Как следствие, прогрессивное снижение индекса оксигенации и улучшение вентиляционных соотношений в группах ВЧО ИВЛ (рисунок 9, 10).

Рисунок 9. Феномен увеличения индекса оксигенации при традиционной ИВЛ и прогрессивное снижение его в группах ВЧО ИВЛ.

Рисунок 10. Снижение альвеолярно-артериального градиента в исследуемых группах.



   Применение ВЧО ИВЛ позволило также значительно снизить потребность новорожденных в кислороде, особенно в группе, получавшей комплексное лечение в сочетании с ингаляцией оксида азота (рисунок 11).

Рисунок 11. Снижение потребности в кислороде в группах исследуемых пациентов в течение 72 часов острого периода легочной гипертензии.



   При сравнении терапевтических результатов, достигнутых различными методами респираторной терапии синдрома ПЛГН, выявлена статистически значимая разница между группами детей, получавших ВЧО ИВЛ и группой новорожденных, находящихся на традиционной ИВЛ.
Таблица 6
   Сравнение терапевтических результатов в группах исследуемых больных

Показатели

Группа А
n=15(M±m)

Группа В
n=23(M±m)

Группа С
n=11(M±m)

Статистическая
разница

Общая длительность ИВЛ, часы 159 – 1019,9
(435,22 ± 90,0)
68,5 – 697,08
(202,53 ± 31,3)
110,5 – 282,0
(189,9 ± 19,58)
2/1***
3/1 **
Пребывание в стационаре, сутки 51,0 ± 8,0 35,0 ± 3,35 30,4 ± 3,39 3/1**
Наличие ХЗЛ, % 40 ± 0,11) 0 0 2/1
3/1 ***
Неврологические нарушения, % 7 ± 0,06 22 ± 0,09 9 ± 0,09 *
Выживаемость без ХЗЛ,% 60 ± 0,12 74 ± 0,99 91 ± 0,09 2/1
3/1 ***
Летальность, % 33 ± 0,12 4 ± 0,4 0 2/1
3/1 ***

*** - p < 0,01      ** - p < 0,05      *p > 0,05
# В данном случае рассматривались только все выжившие пациенты


   Согласно полученным результатам, дети, получавшие ВЧО ИВЛ находились на продленной оротрахеальной интубации практически в два раза меньше, дети на CMV (р < 0,01). Кроме того, средняя длительность пребывания в стационаре в группах ВЧО ИВЛ снизилась примерно в 1,7 раз (р < 0,05). Увеличение срока госпитализации можно связать с более частым развитием у детей на CMV хронических заболеваний легких и необходимостью более длительного лечения. Из таблицы 6 видно, что в контрольной группе 40% детей в итоге вышли на бронхолегочную дисплазию. В обеих группах ВЧО ИВЛ ни у одного ребенка не было зарегистрировано развитие БЛД, несмотря на крайне тяжелое состояние при поступлении.
   Более высокую частоту развития неврологических нарушений можно связать в группе ВЧО ИВЛ без ингаляции оксида азота с тем, что выборка детей была представлена в большей степени недоношенными детьми с синдромом дыхательных расстройств.
   Проанализировав летальность в двух группах, можно с определенной уверенностью назвать основной причиной смерти тяжелую дыхательную недостаточность на фоне легочной гипертензии, вторая причина - смерть от развившихся осложнений проводимой ИВЛ – синдрома утечек воздуха, бронхолегочной дисплазии. В группе новорожденных, получавших обычную ИВЛ, одна треть всех детей погибла от тяжелой дыхательной недостаточности, в группе ВЧО ИВЛ без оксида азота – 4% (новорожденный с врожденной диафрагмальной грыжей), в третьей группе, где применялся оксид азота, в остром периоде летальности, прямо или косвенно связанной с легочной патологией, отмечено не было.
   Данное исследование показывает, что применение высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции легких значительно улучшает оксигенацию у пациентов с выраженной гипоксемической дыхательной недостаточностью по сравнению с пациентами, находящимися на традиционной ИВЛ. Во всех трех группах пациенты имели индекс оксигенации 25 в момент начала исследования. Средний возраст составил 12 часов жизни. У более половины исследуемых пациентов были показания для начала проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации (индекс оксигенации был более 40 в течение 3 часов в день поступления). В контрольной группе таких пациентов было 70,6 %, в группе ВЧО ИВЛ без оксида азота детей, нуждавшихся в ЭКМО, было 48%, а в группе новорожденных, получавших комплексную терапию – 75,3%. Поэтому, если оценивать по этому критерию тяжесть состояния, то группу, получавшую комплексную терапию, составили самые тяжелые пациенты.
   Использование ингаляции оксида азота в дозах от 5 до 20 ppm позволяет добиться быстрой стабилизации состояния, значительно улучшить оксигенацию и приводит к лучшему исходу пациентов, имеющих синдром персистирующей фетальной циркуляции. На фоне комплексной терапии ПЛГН резко снижается летальность и частота развития инвалидности среди пациентов с тяжелой гипоксемией. Длительность продленной интубации при ВЧО ИВЛ в два раза меньше, чем при традиционной (см. рис. 12). <

длительность ИВЛ

Рисунок 12.  Время продленной оротрахеальной интубации в трех исследуемых группах. По шкале Y среднее значение часов в каждой группе проведенных на продленной интубации. CMV – группа детей, получавших традиционную ИВЛ – 415±112 часов, HFOV - группа новорожденных, получавших высокочастотную осцилляторную ИВЛ – 196,7±30,3 часов, HFOV + NO – группа новорожденных, получавших комплексную терапию ВЧО ИВЛ в сочетании с оксидом азота – 186,7±18 часов.

   От длительности искусственной вентиляции легких во многом зависит частота развития тяжелых осложнений – нозокомиальной инфекции, бронхолегочной дисплазии.
   Время госпитализации сокращается в среднем на 10 – 15 суток, что влечет за собой выраженный экономический эффект при использовании данной методики лечения крайне тяжелых пациентов с различной патологией (см. рис. 13).

длительность госпитализации, сутки

Рисунок 13. Общее время госпитализации в исследуемых группах. CMV – группа детей, получавших традиционную ИВЛ – 51±8 суток, HFOV - группа новорожденных, получавших высокочастотную осцилляторную ИВЛ – 35±3 суток, HFOV + NO – группа новорожденных, получавших комплексную терапию ВЧО ИВЛ в сочетании с оксидом азота – 30±3 суток.

   Наиболее эффективно применение оксида азота у детей, имеющих респираторный дистресс-синдром, идиопатическую легочную гипертензию и синдром мекониальной аспирации. Менее эффективен оксид азота в случаях, где имеет место гипоплазия легочной ткани и сосудистого русла (врожденная диафрагмальная грыжа, пороки развития легких). Применение оксида азота в комплексе с высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляцией легких позволяет достичь оптимальных результатов. В основе лежит два пути воздействия – оптимизация легочных полей для вентиляции и увеличение легочного кровотока за счет расширения легочных сосудов.
   Результаты нашего исследования подтверждают гипотезу, что на фоне применения высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции легких, основное заболевание протекает легче. На фоне комплексного применения ВЧО ИВЛ и ингаляции оксида азота снижается потребность в применении системных вазодилататоров, таких как перлинганит, магнезия. В случае, если проводится ингаляция оксида азота, использование перлинганита, как более «мягкого» вазодилататора, будет обосновано лишь в конце острого периода, когда состояние больного стабильно, не требует значительной инотропной поддержки. Перлинганит в этих случаях позволяет избежать так называемого синдрома «отмены», который нередко встречается при уходе от ингаляций оксида азота. Действует как системный вазодилататор, существенно не влияя на центральную гемодинамику. Возможно, подобная стратегия позволяет снизить время ингаляции оксида азота в среднем на 24-48 часов. Кроме того, перлинганит играет роль препарата, улучшающего трофику миокарда за счет вазодилатации коронарных сосудов, а это особенно важно у пациентов, перенесших тяжелую асфиксию в родах. Поэтому применение перлинганита также опосредованно позволяет снизить длительность введения и дозы инотропных препаратов.
   Проведенное исследование показало, что на фоне применения ВЧО ИВЛ значительно снижается частота осложнений, наиболее характерных для традиционной ИВЛ – синдрома утечки воздуха, развития бронхолегочной дисплазии. ВЧО ИВЛ позволяет избежать использования жестких параметров ИВЛ для достижения приемлемой оксигенации у больных с ПЛГН, которые приводят к оксигенотравме, баротравме и волюмотравме. ВЧО ИВЛ позволяет оптимизировать легочный объем, вовлекая наибольшее количество дыхательных единиц в работу, тем самым снижается внутрилегочное шунтирование крови, увеличивается легочный кровоток, снижается легочное сосудистое сопротивление и давление в малом круге кровообращения. Данное исследование показывает, что количество выживших детей в процентном соотношении значительно больше в группе, где проводилась комплексная терапия ПЛГН с применением оксида азота и высокочастотной осцилляторной ИВЛ. Именно комплексный подход позволил снизить частоту развития тяжелых осложнений, в результате которых новорожденные имели лучший исход заболевания.

выживаемость детей без ХЗЛ

Рисунок 14. Соотношение количества новорожденных, выживших без развития хронической легочной патологии в сравниваемых группах. CMV – группа детей, получавших традиционную ИВЛ, HFOV - группа новорожденных, получавших высокочастотную осцилляторную ИВЛ, HFOV + NO – группа новорожденных, получавших комплексную терапию ВЧО ИВЛ в сочетании с оксидом азота.



   ВЫВОДЫ:

      1. Применение высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции легких приводит к значительному улучшению оксигенации при терапии состояний, сопровождающихся легочной гипертензией у новорожденных. ВЧО ИВЛ позволяет сократить время пребывания больного в палате реанимации и интенсивной терапии, а также в стационаре, и тем самым приводит к существенному экономическому эффекту.
      2. Применение комплексной терапии ЛГ у новорожденных позволяет значительно снизить длительность пребывания больного на аппаратной ИВЛ, потребность в дополнительном кислороде и частоту развития тяжелых осложнений.
      3. Применение комплексной терапии ЛГ у новорожденных в сочетании с ингаляцией оксида азота позволяет значительно снизить летальность и инвалидизацию среди пациентов, поступающих с тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточностью.
      4. Использование ингаляции оксида азота в сочетании с ВЧО ИВЛ в некоторых случаях является наиболее эффективным методом респираторной терапии тяжелой легочной гипертензии.
      5. Наиболее четкими маркерами тяжести состояния у пациента с дыхательными проблемами являются уровень парциального напряжения кислорода в артериальной крови, индекс оксигенации, измеренный дважды с промежутком в три часа, альвеолярно-артериальный градиент по кислороду.



   ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

      1. Больного с легочной гипертензией при индексе оксигенации > 12 рекомендуется переводить на ВЧО ИВЛ, а при индексе оксигенации > 20 необходимо присоединение к терапии ингаляторного оксида азота.
      2. В остром периоде желательно поддерживать РН в пределах 7,45 - 7,55, уровень парциального напряжения кислорода в артериальной крови в пределах 50 - 80 мм рт.ст., а уровень парциального напряжения углекислого газа в пределах 45 - 55 мм рт.ст.
      3. Нет необходимости проводить ИВЛ в режиме гипервентиляции, как считалось ранее, из-за возможных осложнений, развивающихся на фоне применения жестких параметров традиционной ИВЛ (баротравмы, волюмотравмы, оксигенотравмы).
      4. Всем новорожденным с выраженной гипоксемией показано проведение эхокардиографического исследования в течение первых часов от начала заболевания с целью дифференциальной диагностики с врожденными пороками сердца и, в дальнейшем, оценки эффективности лечения синдрома персистирующей легочной гипертензии.
      5. Всем пациентам с ПЛГН важно поддерживать системное артериальное давление на уровне или чуть выше уровня возрастной нормы с целью предотвращения возможности шунтирования неоксигенированной крови в большом круге кровообращения.

   СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

      1. Mostovoy A.V. High frequency oscillatory ventilation in respiratory treatment of neonates with severe respiratory distress-syndrome./ Bondarev V.V., Mostovoy A.V., Narimanbekov I.O. // Materials of Pre-Congress course of European association of perinatal medicine. Saint-Petersburg, 1999. – Р.45.
      2. Мостовой А.В. Высокочастотная вентиляция легких в интенсивной терапии новорожденных./ Любименко В.А., Мостовой А.В., Иванов С.Л. // Мир Медицины, Санкт-Петербург, 2001. – С.26-30.
      3. Мостовой А.В. Применение высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции и ингаляции оксида азота у новорожденных с врожденной диафрагмальной грыжей, осложненной синдромом персистирующего фетального кровообращения. / Мостовой А.В., Караваева С.А., Леваднев Ю.В. // В сб.: Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. СПб, 2002 г. – С. 43-44.
      4. Мостовой А.В. Комплексная терапия синдрома дыхательных расстройств у новорожденных с применением высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции и сурфактанта./ Мостовой А.В., Иванов С.Л. // В сб.: Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. СПб, 2002 г. – С. 34-43.
      5. Мостовой А.В. Оксид азота в терапии состояний, сопровождающихся стойкой легочной гипертензией у новорожденных./ Мостовой А.В., Иванов С.Л. // В сб.: Опыт лечения в многопрофильной детской больнице. СПб, 2002 г. – С. 44-49.
      6. Мостовой А.В. Комплексная терапия персистирующей легочной гипертензии у новорожденных с применением оксида азота. // В сб.: Опыт лечения в многопрофильной детской больнице. СПб, 2002 г. – С. 49-50.
      7. Мостовой А.В. Терапия ПЛГН с применением высокочастотной осцилляторной ИВЛ и ингаляции оксида азота. Доклад на конференции, посвященной 25-летнему юбилею ДГБ №1, СПб, 2002 г.
      8. Мостовой А.В. Высокочастотная искусственная вентиляция легких в неонатологии. /Любименко В.А., Мостовой А.В., Иванов С.Л. // Руководство. Москва, 2002. – 125 стр.
      9. Мостовой А.В. Терапия персистирующей легочной гипертензии новорожденных с использованием высокочастотной осцилляторной искусственной вентиляции легких и ингаляции оксида азота. / Шабалов Н.П., Любименко В.А., Мостовой А.В., Иванов С.Л., Морозов К.А. // Мат. IV съезда российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Москва, 2002. – С. 276-277.
      10. Мостовой А.В. Терапия ПЛГН с применением ВЧО ИВЛ и ингаляции оксида азота. Результаты исследования. Доклад на IV съезде российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Москва, 2002 г.
      11. Мостовой А.В. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, издание 2-е, переработанное и дополненное./ В составе авторской группы. // Под редакцией чл.-корр. РАМН, профессора, д.м.н. Н.Н.Володина. – Москва: ГОУ ВУНМЦ, - 2002. – 80 стр.



Внимание! Кафедра проводит первичную специализацию по анестезиологии-реаниматологии для отдельных категорий врачей!
Путевки на циклы можно заказать по телефону деканата 8-(812)-416-52-25



5 марта 2019 г.
Приглашаем вам принять участие в Научно-практическом курсе "Белые ночи регионарной анестезии" 13-14 июня 2019 и в Практическом курсе "Белые ночи регионарной анестезии" 15 июня 2019, Санкт-Петербург.


16 авгста 2018 г.
В раздел "наука" - "план конференций" добавлена информация о Международном симпозиуме "Критические состояния у детей, который пройдет 25-27 сентября 2018 год в Санкт-Петербурге.


12 марта 2018 г.
В разделе "Учеба" размещена информация о XI Международном образовательном курсе по регионарной анестезии «Белые Ночи регионарной анестезии», который пройдет в Санкт-Петербурге 11 - 13 июня 2018


9 января 2018 г.
В раздел "Учеба" добавлен учебно-производственный план ФП и ДПО на 2018 год.


10 мая 2017 г.
В раздел "публикации которые вы можете приобрести" добавлена новая книга "Позвоночно-спинномозговая травма у детей" Баиндурашвили А.Г., Виссарионов С.В., Александрович Ю.С., Пшениснов К.В.


25 апреля 2017 г.
В раздел "нормативные документы" добавлен Приказ МинТруда РФ №306Н от 27.03.2017 Г Об утверждении профессионального стандарта "Врач-педиатр участковый”


24 апреля 2017 г.
В раздел "публикации в периодических изданиях" добавлена статья Сердечно-легочная реанимация в педиатрической практике: основы и изменения 2015 года


11 апреля 2017 г.
Значительно пополнен раздел "Публикации в периодических изданиях"


14 марта 2017 г.
Приглашаем Вас принять участие в IX Всероссийском междисциплинарном научно-практическом Конгрессе с международным участием «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. V Михельсоновские чтения», который пройдет 7-10 октября 2017 года в Санкт-Петербурге.


8 февраля 2017 г.
В разделе "библиотека и интернет" размещена книга "КАРМАННЫЙ СПРАВОЧНИК. Оказание стационарной помощи детям, издание ВОЗ"






anaesthsoftware.com





Сайт Педиатрического Медицинского Университета

Диагностические исследования в СПб: ЭЭГ головного мозга с расшифровкой и ЭКГ сердца с расшифровкой на базе кафедры нормальной физиологии СПбГПМУ





Сайты Всемирной федерации, континентальных обществ и федерации, ассоциаций, кафедр и отделений анестезиологии и реаниматологии России.





Яндекс цитирования







ЗАО Лана-Медика
Медицинское оборудование, Кардиолан,
Спиролан, производство и продажа
www.lanamedica.ru






© Кафедра анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии СПбГПМУ 2003-2019
Перепечатка материалов сайта возможна только с письменного согласия!