САЙТ КАФЕДР АНЕСТЕЗИОЛОГИИ-РЕАНИМАТОЛОГИИ
И НЕОТЛОЖНОЙ ПЕДИАТРИИ
Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета
>БИБЛИОТЕКА>КЛИНИЧЕСКАЯ АНЕСТЕЗИЯ (ОГЛАВЛЕНИЕ)



КЛИНИЧЕСКАЯ АНЕСТЕЗИЯ. ЧАСТЬ 2.
Фармакология.

Пол Д. Барах Брюс, Ф. Куллен Роберт, К. Стэлтинг

Глава 17. Метаболизм и токсичность ингаляционных анестетиков.

Глава 18. Миорелаксанты.

Глава 19. Местные анестетики.


      Глава 17.
   Метаболизм и токсичность ингаляционных анестетиков.

   Ингаляционные анестетики (ИА) метаболизируются гл. образом в печени оксидазами. Окислительные реакции характеризуются гл. образом дегалогенизацией и О-деалкилированием. Метаболизм ИА значим для гепато -, нефротоксичности, мутагенности, тератогенности.

   I. Метаболизм. Исследования массового баланса (общее поступление общее выведение) показывают большие цифры метаболизма, чем при исследовании, основанных на определении экскретируемых метаболитов. (Таб. 17-1)
   Таб. 17-1. Метаболизм ИА

Метаболизм (% абсорбированной дозы)
Массовый баланс Метаболиты
Галотан 50,2 11-25
Энфлюран 8,5 2,4
Изофлюран 0 0,2

   А. Закись азота. Бактерии ЖКТ только малую часть (0,004%) абсорбированной закиси азота переводят в азот. Метаболизм закиси ингибируется антибиотиками и концентрацией О2 в ЖКТ > 10%.
   Б. Галотан.
      1. Окисленные метаболиты бромид, хлорид, трифторуксусная кислота.
      2. Восстановленные метаболиты фторид и летучие продукты, образующиеся путями, из которых свободные радикалы и др. высокоактивные промежуточные метаболиты могут возникать. эти метаболиты могут связываться с макромолекулярными структурами клеток и вызывать их последующую деструкцию. Восстановительный метаболизм галотана рассматривается как причина острой гепатотоксичности галотана.
   В. Энфлюран. Окисленные метаболиты - фторид, дифторметоксидифторуксусная кислота, фторхлоруксусная кислота. Дефторирование повышено у пациентов с ожирением, или получающих изониазид.
   Г. Изофлюран минимально окисляется до фторида и трифторуксусной кислоты. С этим связано минимальная органная токсичность изофлюран.

   II. Токсичность Токсичность отражает прямое воздействие препарата или его метаболитов на печень, почки, репродуктивную с/с. Нет доказательств того, что все ИА действуют как мутагены или тератогены.
   А. Галотан-ассоциированная дисфункция печени наиболее часто возникает после повторного назначения препарата женщинам ср. возраста с ожирением. Механизм этого мультифакториальный.(Таб. 17-2)

Таб. 17-2. Возможные механизмы гепатотоксичности галотана.
Восстановительный метаболизм для реактивации промежуточных метаболитов, которые связываются ковалентно с гепатоцитами.
Аллергические реакции (трифторацетилированные метаболиты вызывают синтез а/тел у генетически предрасположенных пациентов)
Сниженный печеночный кровоток.

   Б. Фторид-индуцированная нефротоксичность характеризуется полиурией и невозможностью концентрировать мочу. Токсическое действие на почечные канальцы возникают особенно при плазменной концентрации > 50 мкмоль/л. (Таб. 173).

Таб. 17-3. Фторид-индуцированная нефротоксичность.
Невозможность концентрировать мочу (нет ответа на АДГ)
Полиурия
Гипернатриемия
Дегидратация
Повышение осмолярности плазмы

      1. Экспозиция 2,5 МАК в течение часа приводит к концентрации фторида в сыворотке около 22 мкмоль/л.
      2. Нет доказанного снижения почечных функций у пациентов с хр. почечной патологией, подлежащих операции и получающих энфлюран.
   В. Репродуктивные эффекты. Повышена частота спонтанных абортов у женщин - персонала операционных. Хотя не доказано, хр. контакт со следовыми концентрациями ИА, особенно закиси азота, часто рассматривается как причина (см. Гл.6). По этой причине, общая практика - отводить избыток газов из операционной. Несмотря на эту практику, нет данных, что это снижает частоту спонтанных абортов.
   Г. Закись азота - уникальный среди всех ИА, т.к. блокирует метионин-синтетазу, окисляя атом кобальта витамина В12. Отсюда, взаимодействие с синтезом ДНК связано с развитием угнетения костного мозга и полинейропатии, что сходно с пернициозной анемией.
      1. Следовые концентрации закиси азота не ингибируют активность метионин-синтетазы.
      2. Закись азота и ИА вызывают дозозависимое угнетение хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и последующего фагоцитоза, необходимых для воспалительного ответа на инфекцию. Однако нет данных, что ИА предрасполагают к бактериальной инфекции.

   Глава 18.
   Миорелаксанты.

   Миорелаксанты - препараты, которые первично и специфически нарушают нервно-мышечную передачу.

   I. Клинические требования к миорелаксантам. МР - не анестетики и не д.б. использованы для маскировки движений скелетных мышц у неадекватно анестезированного пациента. Правильно назначенные, МР обеспечивают безопасность пациента и оптимизируют хирургическое состояние. Решение об использовании МР как части общей анестезии базируется на основании многих факторов (Таб. 18-1).

Таб. 18-1. Факторы, которые влияют на включение МР как части общей анестезии
Хирургические процедуры:
   Анатомическая локализация
   Положение пациента
Техника анестезии:
   Ингаляционная в противовес инъекционной
   Поддержание дыхательных путей (маска в противовес интубации)
   Поддержание вентиляции (спонтанное против управляемого)
Факторы пациента:
   Вес тела
   ASA-физиологический статус
   Возраст.

   II. Физиология нейромышечной передачи.
   А. Процесс сокращения скелетной мышцы начинается из нейромышечного соединения (НМС) с освобождения ацетилхолина (АХ). Анатомически НМС - синапс между пресинаптической мембраной окончания мотонейрона и постсинаптической мембраной скелетного мышечного волокна.(Фиг. 18-1).
   Б. Доступность АХ. Места для освобождения АХ из нервных терминалей возникают в проекции нервной мембраны в непосредственной близости от постсинаптической мембраны, что обеспечивает быструю активацию рецептора. Активация постсинаптической мембраны требует одновременной оккупации 2 рецепторных α - субъединиц ацетилхолином.
   В. АХ гидролизуется антихолинэстеразой (АХЭ) до холина (используется для синтеза нового АХ) и ацетата.
   Г. Мышечное сокращение возникает, когда АХ-индуцированные изменения трансмембранной клеточной проницаемости приводит к движению натрия в клетку, достаточного для деполяризации и вызывания потенциала действия. Распространение потенциала действия инициирует освобождение Са из саркоплазматического ретикулюма в саркоплазму, где активация миозинового АТФ (АТФ-аза) ведет к сопряжению напряжения-сокращения в миофиламентах.

   III. Нейромышечные блокирующие препараты. Нейромышечные блокирующие препараты классифицируются на деполяризующие и недополяризующие в зависимости от их эффектов на НМС (Таб. 18-2).

Таб. 18-2. Классификация миорелаксантов.
Деполяризующие:
   Сукцинилхолин
Недеполяризующие:
Длительно-действующие:
   д-Тубокурарин
   Метокурин
   Панкуроний
   Пипекурониум *
   Доксакурониум *
Промежуточной длительности действия:
   Атракуриум
   Векурониум
   Мивакуриум *
* - не одобрены для клинического использования в США.

   А. Деполяризующие. Сукцинилхолин (СХ) - прототипический деполяризующий миорелаксант, содержащий 2 молекулы АХ, соединенные вместе. Он имитирует эффекты АХ, формируя сильную связь с α-субъединицами постсинаптической мембраны. Возникшая персистирующая деполяризация вследствие поддержания открытыми трансмембранных каналов предотвращает распространение потенциала действия и вызывает паралич скелетных мышц.
      1. Мониторинг деполяризующего блока (см. Гл. 8). СХ вызывает особенности, характеризуемые как 1-я фаза деполяризующего блока (Таб. 18-3).

Таб. 18-3. Характеристика 1 фазы деполяризующего блока
Снижается высота сокращения
Отсутствие тетанического увядания
Одинаковое снижение всех сокращений в train-of-four.(отношение > 0,7)
Отсутствие посттетанического облегчения
Фасцикуляции (несинхронные сокращения скелетных мышц как результат генерализованной деполяризации).
Антагонизм с недеполяризующими МР
Усиливается ингибиторами АХЭ

         а. Тетанус. Постоянная электрическая стимуляция в течение 5 секунд с частотой 50 Гц - сильный стимул для освобождения АХ в НМС. Подтвержденный ответ тетануса есть, когда train-of-four (TOF) отношение > 0,7.
         б. Train-of-four. 4 импульса по 2 Гц каждые 5 секунд использует концепцию, что АХ истощается стимуляцией. Только 4 стимула необходимы, т.к. дополнительная стимуляция снижает дальнейшее освобождение АХ. TOF отношение > 0,7 (отношение высоты 4-го сокращения к 1-му сокращению) коррелирует с возвратом ответа для контроля (?).
         в. Посттетаническое облегчение. В конце тетануса имеется повышение доступности АХ, так что последующее сокращение м.б. транзиторно повышенным.
      2. Метаболизм СХ. Плазменная холинэстераза (ПХЭ) имеет огромной способностью для гидролиза СХ в плазме до относительно неактивных метаболитов, сукцинилмонохолина (1/20-1/80 по силе слабее СХ) и холина. Гидролиз СХ в плазме ограничивает небольшую фракцию начальной в/в дозы, которая проникает в НМС.
         а. СХ в в/в дозе 0,5-1, мг/кг оказывает быстрое (через 30-60 сек) и короткое (5-10 мин) действие.
         б. Длительность блока определяется начальной дозой СХ, которая, избегая ПХЭ, проникает в НМС.
         в. Низкая активность ПХЭ сопровождает цирроз печени, беременность, первые 6 мес жизни, применение всех антихолинэстеразных средств.
         г. Атипичный фермент ПХЭ генетически детерминирован, что замедляет гидролиз СХ у гетерозигот. У гомозигот гидролиз близок к нулю. Такие больные зависят от скорости клубочковой фильтрации СХ, поэтому у них длительность действия СХ > 120 мин после интубационной дозы.
      3. Фаза-2 блока характеризуется увяданием тетануса или TOF стимуляции, как и посттетанического облегчения в ответе на единичный стимул. Механизм фазы-2 неопределенный, но может отражать частичную окклюзию Na-каналов, переводящей их к невозбудимости (десенситизации) позже обычной продолжительности связи СХ с рецепторами.
      4. Двойной блок развивается при одновременном обоих фаз блока во время или после назначения СХ. Признаки развития двойного блока - развитие тахифилаксии во время продленной инфузии СХ.
      5. Автономные эффекты. СХ имитирует действие АХ в автономных ганглиях (повышение АД и ЧСС) и постганглионарных холинэргических нервных окончаниях в сердце (брадикардия, особенно у детей). Атропин, назначенный в/в, часто рекомендуется перед назначением СХ детям или младенцам для предотвращения или ослабления СХ-индуцированной брадикардии. Повторные болюсные дозы могут привести к брадикардии, особенно, если интервал между инъекциями - 4-5 мин.
      6. Гиперкалиемия. К плазмы может повыситься на 0,5-1 ммоль/л.
         а. СХ-индуцированное освобождение К усиливается патологическими изменениями, которые взаимодействуют с целостностью мышечных клеточных мембран или приводят к пролиферации внесинаптических холинэргических рецепторов. (Таб. 18-4).

Таб. 18-4. Состояния, при которых может усиливать СХ-индуцированная гиперкалиемия.
Ожоги
Параплегия, гемиплегия
Травма скелетных мышц
Повреждение центральных мотонейронов
   Повреждение головы
   Цереброваскулярные нарушения
   Болезнь Паркинсона

         б. Точный период уязвимости к СХ-индуцированному освобождению К не установлен, но рекомендуется избегать препарат между 1 днем и 6-12 мес после повреждения.
      7. В добавление к высвобождению К, назначение СХ сопровождается др. потенциальными осложнениями. Таб. 18-5.

Таб. 18-5. Осложнения при назначении СХ
Брадикардия (особенно при повторных дозах с 5 минутными перерывами).
Боли в скелетных мышцах (ослабляются прекураризацией недеполяризующими МР)
Аллергические реакции (также вероятна чувствительность к недеполяризущим МР)
Триггер злокачественной гипертермии (ранним признаком м.б. спазм жевательной мышцы)
Поддерживающееся сокращение при наличии миотонии
Миоглобинурия
Повышение в/глазного давления
Повышение в/желудочного давления (ослабляется прекураризацией недеполяризующими МР)
Повышение ВЧД

   Б. Недеполяризующие миорелаксанты (НМР) связываются с постсинаптическими холинергическими рецепторами и предотвращают активацию Na-каналов ацетилхолином. В результате деполяризация не возникает и миорелаксация продолжается до тех пор, пока хотя бы 1 молекула НМР связана с -субъединицей рецептора. НМР могут также действовать на пресинапсе, блокируя Na-каналы, что снижает освобождение АХ. Как СХ, все НМР - четвертичные аммониевые основания и содержат, по крайней мере, 1 положительно заряженную аминную группу, которая связывается с рецептором. В отличие от линейной структуры СХ, НМР - большие и имеют жесткую кольцевую структуру, которая скрывает присутствие АХ-половины. Стереоспецифическая связь НМР с рецептором способствует пролонгированной связи с отделением и повторном присоединением путем диффузией, пока массовое действие АХ не восстановит нейромышечную передачу.
      1. Нейромышечная грань безопасности подчеркивает, что много рецепторов м.б. заняты без признаков ухудшения нейромышечной передачи. (Таб. 18-6). Таб. 18-6. Нейромышечная грань безопасности

% блокированных рецепторов
Снижение потенциала ответа 75-80
Тетаническое ослабление (30 Гц) 75-80
Тетаническое ослабление (100 Гц) 50
Отношение train-of-four (TOF) < 0,7 70-75
Слабость диафрагмы 90

      2. Мониторинг недеполяризующего блока (см. Гл. 8). НМР вызывают характерные особенности, обусловленные эффектами на пресинаптические (TOF и тетанус) и постсинаптические мембраны (высота потенциала). (Таб. 18-7)

Таб. 18-7. Характеристики недеполяризующего блока
Снижение высоты потенциала
Ослабление при постоянной (тетанус) стимуляции
TOF < 0,7
Посттетаническое потенциирование
Отсутствие фасцикуляций
Антагонизм с ингибиторами АХЭ
Усиление др. НМР

      3. Клиническое использование НМР. Выбор НМР зависит от многих факторов. (Таб. 18-8, 18-9, 18-10).

Таб. 18-8. Определение выбора НМР
Фармакология НМР
   Начало действия
   Длительность относительно планируемой операции
   Вегетативные и сердечно-сосудистые эффекты
Характеристики пациента
   Сопутствующие заболевания (почечные, сердечно-сосудистые, печеночные, нейромышечные)
   Принимаемые препараты

Таб. 18-9. Сравнение эффектов НМР

Дозы поддержания
ЭД95 (мг/кг) Начало действия (мин) Продол-житель-ность (мин) Интуба-ционная доза (мг/кг) N2O/ опиоиды Инга-ляция
d- Тубокурарин 0,51 3-5 60-90 0,6 0,1 0,05
Метокурин 0,28 3-5 60-90 0,4 0,07 0,04
Панкурониум 0,07 3-5 60-90 0,1 0,015 0,007
Пипекурониум 0,07 3-5 60-90 0,14
Доксакурониум 0,25-0,4 4-6 60-90 0,5-0,8
Атракуриум 0,2 3-5 20-35 0,4-0,5 0,1 0,07
Векурониум 0,05 3-5 20-35 0,08-0,1 0,02 0,015
Мивакурониум 0,08 2-3 12-20 0,16

   * ЭД 95 - эффективная доза для снижения потенциала ответа на 95%
Таб. 18-10 Корреляция потенциала ответа с клиническими состояниями

Супрессия одиночного потенциала 95% Адекватная релаксация для интубации
Супрессия одиночного потенциала 90% Адекватная хирургическая релаксация с N2O/опиоидами
Супрессия одиночного потенциала 75% Адекватная хирургическая релаксация с летучими анестетиками
TOF> 0,75 и поддержанный тетанус Удержание головы в течение 5 секунд.

      4. Вегетативные и гистамино-освобождающие побочные эффекты. Вегетативное действие НМР отражает взаимодействие с действием АХ в вегетативных ганглиях, т.к. АХ - медиатор как в НМС, так и в вегетативных ганглиях. Освобождение гистамина, вызванное НМР, не имеет под собой иммунологической основы, чаще это неспецифический выход гистамина и, возможно, др вазоактивных субстанций из тучных клеток, особенно если НМР вводится быстро в/в в больших дозах. (Таб. 18-11).
   Таб. 18-11. Вегетативные и гистамино-высвобождающие эффекты МР

Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях М-холинорецептры в сердце Освобождение гистамина
Сукцинилхолин Стимуляция Стимулирует Редко
d- Тубокурарин Блок ++ Нет эффекта +++
Метокурин Блок Нет эффекта ++
Панкурониум Нет эффекта Блок + Нет
Пипекурониум Нет эффекта Нет эффекта Нет
Доксакурониум Нет эффекта Нет эффекта Нет
Атракуриум Нет эффекта Нет эффекта +
Векурониум Нет эффекта Нет эффекта Нет
Мивакурониум Нет эффекта Нет эффекта +

         а. Структуроактивное отношение. Бис-четвертичные МР (метокурин, панкурониум) в отличие от моночетвертичных (d-тубокурарин) оказывают незначительное ганглиоблокирующее и гистамино-высвобождающее действие.
         б. Сердечно-сосудистое побочное действие НМР отражает освобождение гистамина со снижением ОПСС или ваголитический эффект с умеренным повышением ЧСС и АД (панкурониум).
      5. Метаболизм НМР.(Таб. 18-12).
   Таб. 18-12. Механизм элиминации НМР

Ч/з почки (% per se) С печенью (% per se) Разрушение в печени Гидролиз в плазме
d- Тубокурарин 45 10-40 Незначимо 0
Метокурин 43 < 2 Незначимо 0
Панкурониум 80 5-10 10-40% 0
Пипекурониум 70 20 10% 0
Доксакурониум 70 ? ? Минимально
Атракуриум Незначимо Незначимо Умеренно? Спонтанно и энзимы
Векурониум 15-25 40-75 20-30% 0
Мивакурониум Незначимо Незначимо Незначимо Энзимы

   Как четвертичные аммониевые основания, длительнодействующие НМР водорастворимы и высоко ионизированы; следовательно, не реабсорбируются в почках, так что почечный клиренс зависит от скорости клубочковой фильтрации. Панкурониум может экскретироваться с желчью и это единственный длительнодействующий НМР, который превращается в менее активный метаболит в печени. Пациенты с циррозом печени требуют больше, чем установленные, начальных доз панкурониума (повышенный объем распределения) и сниженных доз поддержания (как результат снижения метаболизма).
      6. Аллергические реакции могут отражать перекрестную сенсибилизацию между СХ и НМР, особенно у пациентов с циркулирующими а/телами класса Е к четвертичным аммониевым группам, общим для всех МР. С. НМР промежуточного действия.
      1. Атракуриум. Был синтезирован специально для подвергания температурно- и рН-зависимому гидролизу (элиминация Хоффмана) в плазме (ингибируется при ацидозе и низкой температуре). Атракуриум также подвергается эфирному гидролизу независимо от плазменной холинэстеразы (ПХЭ). Лаудонозин - растворимый в липидах метаболит атракуриума, который в высоких концентрациях (маловероятно в клинических условиях) может вызвать стимуляцию ЦНС.
         б. Освобождение гистамина. Быстрое в/в введение 2,5-3,0 х ЕД 95 атракуриума может вызвать значимое освобождение гистамина, снижающее на 20% АД. Введение той же дозы в течение 45-60 секунд снижает освобождение гистамина и сопутствующие изменения АД.
         в. Заболевания почек ил печени не изменяют время элиминации (Т1/2 ), т.к. метаболизм препарата независим ни от почек, ни от печени.
      2. Векурониум - моночетвертичный стероидный аналог панкурониума. Он лишен ваголитического эффекта и не вызывает высвобождения гистамина. отсутствие сердечно-сосудистых эффектов обычно представляется желательным, хотя недостаток противодействию ваготоническому эффекту др. препаратов, таких как опиоиды может способствовать брадикардии. Примерно 15-25% препарата экскретируется через почки и существенный количество - с желчью в неизменном виде или в виде метаболитов. У пациентов с заболеваниями почек и печени рекомендуются сниженные дозы векурониума во избежание пролонгированного действия препарата.
      3. Ни атракуриум, ни векурониум не повышают ВЧД и не являются триггерами злокачественной гипертермии.

   IV. Релаксанты и редкие заболевания. (см. Гл. 2).
   А. Миотония. СХ может вызывать сокращение, которое не легко снимается НМР.
   Б. Миастения гравис. Нелеченные пациенты с этим заболеванием имеют повышенную чувствительность к НМР и резистентны к СХ. Если пациенты получают антихолинэстеразные препараты, то им предпочтительнее назначать НМР промежуточного действия при необходимости миорелаксации.
   В. Миастенический синдром. Повышена чувствительность к СХ и НМР у пациентов с карциномой, особенно легких.
   Г. Коллагенозы. Повышена чувствительность к СХ и НМР.
   Д. Гемиплегия. Депрессия потенциала, вызванное НМР, меньше в паретичной конечности, чем на нормальной.
   Е. Ожоги. Пациенты с ожогом 3 степени резистентны к действию НМР, что отражает пролиферацию холинорецепторов вне НМС на клетках обожженной мышцы. Фармакодинамическое объяснение этого эффекта - необходимость большей концентрации в плазме препарата, чтобы вызвать эквивалентную депрессию потенциала по сравнению с пациентами без ожогов.

   V. Фармакодинамика и фармакокинетика МР. (Таб. 18-13.)
   Таб. 18-13. Фармакокинетика НМР

Объем распределения (л/кг) Т 1/2 (час) Клиренс (мл/кг/мин)
d- Тубокурарин 0,3-0,6 120-348 0,9-2,7
Метокурин 0,42-0,57 216-348 1,2-1,8
Панкурониум 0,13-0,38 102-144 1,0-1,9
Атракуриум 0,13-0,19 18-25 4,4-6,5
Векурониум 0,19-0,27 58-80 3,0-5,2

   А. Фармакодинамические кривые НМР представляют собой степень угнетения потенциала (определяется как % от базовой линии высоты потенциала), наблюдаемой после стимуляции двигательного нерва. параллельный сдвиг влево фармакодинамической кривой для данного МР относительно других показывает больше силу или потенцирующий эффект летучего анестетика. Фврмакодинамические кривые нейромышечной блокады м.б. сравнены с такими же кривыми для др. эффектов, таких как вегетативные побочные эффекты.
   Б. Фармакокинетика МР. МР - водорастворимые, ионизированные основания, которые ограничены в своем распределении преимущественно в экстрацеллюлярной жидкости. Как результат, НМР не могут легко проникать через липидные барьеры, такие как ГЭБ, почечный канальцевый эпителий, ЖКТ или плацента. Сниженный клиренс при почечных (d-ТК, метокурин, панкурониум) или печеночных (векурониум) заболеваниях сопровождается удлинением Т1/2 и клинического эффекта. С. Зависимость от возраста.
      1. У детей. На основании веса тела (мг/кг), младенцы резистентны к СХ и чувствительны к НМР. Последнее - пример возрастной особенности фармакокинетики и фармакодинамики. Однако, начальная доза для достижения такой же плазменной концентрации одинакова у младенцев и старших пациентов, т.к. выше объем распределения у младенцев нивелирует повышенную чувствительность НМС. Удлинение Т1/2 отражает повышенный объем распределения. (Таб. 18-14)
   Таб. 18-14. Сравнение фармакокинетики и фармакодинамики d-ТК у детей и взрослых.

Объем распределения (л/кг) Клиренс (мл/кг) Т1/2(мин) Концентрация в плазме в устойчивом состоянии (мкг/мл)
Новорожденные 0,74 3,7 174 0,18
Младенцы 052 3,3 130 0,27
Дети 0,41 4,0 90 0,42
Взрослые 0,31 3,0 89 0,53

      2. У пожилых. У релаксантов, требующих почечной или печеночной элиминации, м.б. удлинение Т1/2 (фармакокинетический механизм). Кумулятивные эффекты повторных доз м.б. при наличии возрастных изменений механизмов клиренса. Отсутствие возрастных изменений в чувствительности НМС (фармакодинамика неизменна) подтверждается одинаковой плазменной концентрацией для достижения аналогичного клинического эффекта у пожилых и молодых.
   Г. "Заполняющий" принцип определяется как скорость наступления эффекта НМР. Субтерапевтическая доза (около 10% ЭД 95) вводится, оставшаяся доза вводится в течение 3-5 мин. Маленькая начальная доза оккупирует около 50-70% рецепторов в НМС (обычно без значимых клинических эффектов).Последующая большая болюсная доза быстро блокирует оставшиеся рецепторы с быстрым наступлением эффекта. Недостаток этого подхода - у некоторых бодрствующих пациентов развивается слабость даже при небольших дозах препарата. Альтернатива - назначение большой дозы НМР (предпочтительнее промежуточного действия) с сопутствующим удлинением действия или выбором СХ.
   Д. Поддержание нейромышечной блокады.
      1. Для поддержания клинически эффективной степени миорелаксации необходимо поддерживать начальные дозы препарата с интервалами, которые отражают скорость клиренса. Для МР промежуточной длительности действия это каждые 10-20 мин, для длительнодействующих - каждые 30-60 мин.
      2. Препараты с коротким Т1/2 м.б даны в продленной инфузии, чтобы обеспечить постоянную степень миорелаксации без флюктуации плазменных концентраций, которые возникают при болюсном введении. (Таб. 18-15).
   Таб. 18-15. Продленная в/в инфузия МР.

Инфузионная доза (мкг/кг/мин)
Миорелаксант Начальная доза болюсно (мг/кг) N2O/опиоиды Ингаляция
Сукцинилхолин 1,0-1,5 60-100 30-50
Атракуриум 0,3-0,5 5-10 3-6
Векурониум 0,06-0,1 1-2 0,6-1,2

   VI. Антагонизм нейромышечного блока. Остаточная лекарственно-индуцированная нейромышечная блокада д.б. ликвидирована перед отключением вентиляции легких и поддержания дыхательных путей. Даже когда мышечная сила достаточна для обеспечения нормального минутного объема, возможность пациента поддерживать проходимость дыхательных путей и эффективность механизма кашлевого очищения м.б. нарушены.
   А. Оценка выхода из нейромышечной блокады. Оценка выхода лучше всего оценивается мониторингом глубины блокады во время процедуры, чтобы избежать передозировки МР во время операции. (Таб. 18-16).

Таб. 18-16. Оценка выхода из нейромышечной блокады
Возврат высоты одиночного потенциала
Возвращение TOF >0,7
Поддержание тетануса
Поддержание рукопожатия
Удержание головы на весу, по меньшей мере, 5 секунд
Адекватные респираторные усилия (сила вдоха > - 20 см. в. ст).

   Б. Выход после назначения СХ обычно возникает спонтанно через 5-10 мин без фармакологического антагонизма. При задержке выхода, отношение TOF может демонстрировать ослабление (отношение < 0,7), подтверждает наличие фазы II блока. При наличии фазы II тест-доза (5 мг эдрофониума + 0,4 мг атропина) м.б. введена в/в и, если удачно, последующее введение неостигмина или эдрофониума эффективно для снятия блока. Антихолэстеразные препараты не должны вводится во время фазы I блока, т.к. ингибирование плазменной холинэстеразы замедлит разрушение СХ.
   В. Выход после использования НМР.
      1. Антихолинэстеразные препараты (АнХЭ) ингибируют АХЭ, обеспечивая кумуляцию АХ в НМС, что может привести к его массовому действию и выходу НМР из НМС. В результате, в/в назначение антихолинэстеразного препарата по окончании операции - фармакологический антагонизм НМР.
      2. АнХЭ (особенно эдрофониум) могут также действовать на пресинапсы, облегчая освобождение АХ - антагониста НМР.
   Г. АнХЭ.
      1. Неостигмин и пиридостигмин связываются ковалентно с АХЭ, образуя неактивный карбамильный комплекс, ттгда как эдрофониум связывается электростатически с энзимом.
      2. Клиренс АнХЭ при наличии почечной недостаточности задерживается, как и МР, делая рекураризацию маловероятной.
      3. М-холиностимулирующие возможности АнХЭ (брадикардия, секреция, бронхоспазм, перистальтика) предотвращаются или ослабляются предшествующим или одновременным введением антихолэргических. Гликопирролат задерживает начало и удлинняет длительность действия неостигмина и пиридостигмина. Поскольку гликопирролат не проходит в ЦНС, скорость пробуждения (в отличие от атропина) не задерживается. Атропин параллельно ускоряет начало действия эдрофониума.
   Д. Факторы, воздействующие на обратимость. Доза выбранного АнХЭ и время для эффективности выхода прямо зависят от интенсивности блокады во время реверсии. Таб. 18-17.
   Таб. 18-17. Фармакологическая реверсия нейромышечной блокады.

Глубина блока TOF Неостигмин и (гликопирролат) (мкг/кг) Пиридостигмин и (гликопирролат) (мкг/кг)
Поверхностная 4 из 4 видимых потенциалов с ослаблением 25 (5) 100 (5)
Промежуточная 2-3 видимых потенциала с ослаблением 50 (10) 200 (10)
Глубокая 0-1 видимый потенциал 75 (15) 300 (15)
Время для максим. эффекта при наличии поверхностн./промежуточного блока (мин) 7-10 12-15
Почечная доля для клиренса АнХЭ (%) 54 76

      1. Скорость спонтанной декураризации, начинающейся с одинаковой глубины блокады, одинакова для длительно - и среднедлительнодействующих НМР. Преимущества промежуточных МР - не в более легком фармакологическом антагонизме, а в более частой быстрой спонтанной декураризации во время периода фармакологического антагонизма.
      2. Гипотермия (температура ядра менее 32 С) снижает возможность антагонизма НМР.
      3. Острые метаболические и электролитные изменения.
         а. Респираторный ацидоз и метаболический алкалоз ухудшают фармакологический антагонизм НМР.
         б. Гипокалиемия. острая гипокалиемия вызывает гиперполяризацию клеточных мембран, потенцируя действие НМР и взаимодействуя с фармакологической декураризацией. Хр. гипокалиемия не изменяет трансмембранный потенциал покоя и не изменяют ответ на НМР и АнХЭ.
         в. Гипермагнезиемия потенциирует действие НМР и взаимодействуя с фармакологической декураризацией.
      4. Когда максимальные дозы АнХЭ не полностью снимают блок, свидетельствуя об относительной передозировке НМР или когда присутствуют др. потенцирующие факторы, д.б. решены вопросы в Таб. 18-18, пока пациент еще находится на интубации и вентиляции легких.

Таб. 18-18. Альтернативные объяснения наличия нейромышечной блокады
Достаточно ли времени прошло для эффекта АнХЭ?
Не является ли степень блокады слишком значительной, чтобы быть ликвидированной?
Нормальная ли температура тела?
Нормальный ли электролитный и кислотно-щелочной баланс?
Не получал ли пациент препаратов, которые могут взаимодействовать с антагонизмом НМР?
Не нарушен ли клиренс вследствие заболеваний печени или почек?

   Е. Практические выводы в реверсии. Наиболее важные соображения для избежания передозировки МР у пациентов - Таб. 18-19.

Таб. 18-19.Практические рекомендации в реверсии нейромышечного блока
Мониторинг блокады во время анестезии
Поддержание того же уровня измеряемой функции, которое доказывается мониторингом TOF.
Старайтесь иметь 3-4 потенциала TOF, наблюдаемого во время ожидаемой реверсии МР.
Добавлять дозы декураризирующих препаратов сообразно глубине блокады.
Мониторинг TOF в период выхода
Поддерживать вентиляцию в период выхода
Оценивать выход по клиническим критериям перед отключением ИВЛ.

      1. Рутинный фармакологический антагонизм - стандарт для декураризации при использовании длительнодействующих НМР. В отношении НМР промежуточной длительности решение принимается в зависимости от клиники.
      2. Спорным остается вопрос о необходимости рутинной декураризации, если спонтанная декураризация кажется полной. Некоторые анестезиологи полагают что безопасность повышается при рутинном назначении АнХЭ для освобождения субклинически оккупированных рецепторов из конкурентного блока, даже если критерии мониторинга свидетельствуют о полном восстановлении. Если принято решение не использовать фармакологическую декураризацию, обязательно обеспечить полное восстановление (возможность пройти времени Т1/2 после времени полной спонтанной декураризации) и зафиксировать это решение в карте пациента.

   VII. Клинически важные взаимодействия МР и лекарств.
   А. СХ и НМР.
      1. Прекураризация. Маленькие дозы НМР, действующие как антагонисты в НМС, предотвращают фасцикуляции, отражающие агонистический эффект в НМС СХ. Доза СХ д.б. повышена для обеспечения аналогичной глубины блокады при использовании прекураризации.
      2. СХ, часто использующийся перед введением НМР, приводит к потенцированию НМР, возможно отражая недиагносцированную фазу II блокады СХ.
      3. СХ, введенный при наличии убывающей блокады НМР, как например перед окончанием операции, вызывает непредсказуемые эффекты и потому не рекомендуется.
   Б. СХ и АнХЭ.
      1. Лечение ларингоспазма с СХ после фармакологической декураризации, может привести к пролонгированной деполяризующей блокаде, отражая ингибирование плазменной холинэстеразы.
      2. Хр. терапия АнХЭ, как например для лечения миастении гравис или глаукомы, может ингибировать плазменную холинэстеразу и удлиняет действие СХ.
   В. Комбинации НМР.
      1. Панкурониум и d- ТК или метокурин вместе - синергисты (не суммация), возможно отражая различные точки приложения препаратов (пре - и постсинапсы).
      2. Эквипотентные дозы двух НМР действуют как синергисты, вызывая блокаду, эквивалентную 4-х кратной дозе каждого по отдельности.
      3. Восстановление быстрее, а гемодинамические эффекты меньше при смешивании панкурониума и метокурина, чем при использовании их по отдельности.
   Г. Релаксанты и др. препараты. (См. Гл. 44).
      1. Летучие анестетики вызывают дозозависимое потенциирование НМР, так что необходимо снижать дозы релаксантов на 1/3-1/4.
         а. Потенциирование больше при использовании длительнодействующих МР, чем при использовании МР промежуточной длительности. Это потенциирование более вероятно отражает индуцированное анестетиком угнетение ЦНС, что снижает тонус скелетных мышц. Вдобавок, летучие анестетики могут снизить чувствительность постсинаптической мембраны НМС к деполяризации.
         б. При наличии постоянного эффекта МР, глубина нейромышечного блока может регулироваться концентрацией летучих анестетиков.
      2. Аминогликозиды ингибируют освобождение АХ (как магний), потенцируя действие НМР и затрудняя фармакологический антагонизм. Пенициллины и цефалоспорины не потенцируют действие НМР.
      3. Местные анестетики потенцируют действие НМР, снижая чувствительность постсинаптической мембраны к АХ, блокируя Na-каналы.
      4. Фенитоин сопровождается резистентностью к действию НМР.
      5. Дантролен потенцирует эффекты НМР из-за взаимодействия с освобожде-нием Са из саркоплазматического ретикулюма.
      6. Теофиллин, повышающий цАМФ, необходимый для синтеза и освобождения АХ, повышает потребности в дозах НМР.
      7. БКК оказывают свой эффект преимущественно на медленные Са-каналы в противоположность быстрым Са-каналам, более важным в сокращении скелетной мышцы. В присутствии МР эффекты непредсказуемы, но усиление действия МР в НМС может возникнуть.

   Глава 19.
   Местные анестетики.

   Местные анестетики - препараты, блокирующие образование и распространение импульса в проводящих тканях, наиболее заметно в спинном мозге, корешках спинномозговых нервов и периферических нервах, но также в скелетных мышцах, миокарде и головном мозге.

   I. Химия местных анестетиков (МА).
   А. Молекула МА состоит из 3 блоков: бензольное кольцо (липофильное), четвертичный амин (гидрофильная) и промежуточная цепочка (эфирная или амидная связь). (Фиг. 191)
   Б. Промежуточная цепочка, соединяющая 2 остальные, делит местные анестеиики на аминоэфиры и аминоамиды (Таб. 19-1).

Исполь-зова-ние Кон-центра-ция На-чало дейст-вия Дли-тельность дейст-вия (ч) Мах. доза (мг)* рН раство-ра Особен ности
Аминоэфи-ры
2-Хлорпро-каин Инфильтра-ция 1 Б 0,5-1 1000+А 2,7-4 Малая систем. токсич ность
ПНБ 2 Б 0,5-1 1000+А .
Эпидураль-ная 2-3 Б 0,5-1,5 1000+А Интра текаль но м.б. нейро токсич.
Прокаин Инфильтра-ция 1 Б 0,5-1 1000 5-6,5
ПНБ 1-2 М 0,5-1 1000
Спинальная 10 С 0,5-1 200
Тетракаин Местная 2 М 0,5-1 80 4,5-6,5
Спинальная 0,5 Б 2-4 20
Аминоами-ды
Лидокаин Местная 4 Б 0,5-1 500+А 6,5
Инфильтра-ция 0,5-1 Б 1-2 500+А
В/в регион. 0,25-0,5 500
ПНБ 1-1,5 Б 1-3 500+А
Эпидураль-ная 102 Б 1-2 500+А
Спинальная 5 Б 0,5-1,5 100
Прилокаин В/в регион. 0,25-0,5 600 4,5 Наименее токс. амид. В дозе > 600 мг м.б. MetHb-емия
ПНБ 1,5-2 Б 1,5-3,0 600
Эпидураль-ная 1-3 Б 1,5-2,5 600
Мепивакаин ПНБ 1-1,5 Б 2-3 500+А 4,5 Длит ть > лидо каина без А, ко гда А проти вопо казан
Эпидураль-ная 1-2 Б 1-2,5 500+А
Бупивакаин ПНБ 0,25-0,5 М 4-12 200+А 4,6-6 ↑ карди отоксич ность при в/в инъекции
Эпидураль-ная 0,25-0,75 С 2-4 200+А Низкие дозы -> сенсорный мо-торный блок
Спинальная 0,5-0,75 Б 2-4 20
Этидокаин ПНБ 0,5-1 Б 3-12 300+А 4,5 Моторный сен-сорный блок
Эпидураль-ная 1-1,5 Б 2-4 300+А

    Сокращения: Б-быстрое, С-среднее, М-медленное, ПНБ-периферический нерв-ный блок, А-адреналин.
В. Структурно-активное отношение.
      1. МА изготавливаются как гидрохлориды, которые в водном растворе диссоциируют в ионизированные (заряженные и гидрофильные четвертичные амины) и неионизированные (незаряженные и липофильные третичные амины) формы. (Таб. 19-2). Таб. 19-2. Влияние рН на диссоциацию МА

% общей дозы в неионизированной форме
рКа рН 7,4 рН 7,0 рН 7,8
2-Хлорпрокаин 9,1 2 0,8 5
Прокаин 8,9 3 1 7
Тетракаин 8,6 14 6 28
Лидокаин 7,9 24 11 48
Мепивакаин 7,6 39 20 61
Бупивакаин 8,1 17 7 33
Этидокаин 7,7 24 11 44

      2. Как ионизированные, так и неионизированные формы молекул МА включаются в блокаду импульса по нервному волокну. Неионизированные молекулы наиболее вероятно взаимодействуют с Na-каналами, проникая через липидную оболочку аксона. Ионизированные молекулы вероятно достигаю специфических рецепторов внутри Na-каналов через водный путь поры Na-канала.
   Г. Коммерческие препараты.
      1. Гидрохлоридные растворы подкисляются до рН 4,4-6,4 для облегчения перехода в водорастворимые ионизированные формы.
      2. Адреналин - содержащие растворы д.б. подкислены, т.к. щелочные растворы способствуют окислению катехоламинов.
      3. Антиоксиданты (метабисульфат натрия, ЭДТА) м.б. добавлены в раствор МА для замедления его разрушения.
      4. Антимикробное консервирование (дериваты парабена) добавляются к раствору МА в мультидозных пузырьках. Парабены - потенциальные аллергены и м.б. источником реакций, ложно приписываемых МА. Потенциальная цитотоксичность их говорит против использования содержащих парабены растворов для спинальной, эпидуральной или в/в региональной анестезии.

   II Механизм действия МА.
   А. Анатомия периферического нерва. (Таб. 19-3). Таб. 19-3. Классификация и анатомия периферических нервов.

Классификация Локализация Миелин Диа-метр (мкм) Ско-рость прове-дения (м/с) Функция
А-волокна
А-альфа
А-бета
Афферентные и эффе-рентные из мышц и сус-тавов Да 6-22 30-85 Моторная
Проприоцепция
А-гамма Эфферентные к мыш. веретенам Да 3-6 15-35 Тонус мышц
А-дельта Чувств. корешки и аф-фер. периф нервы Да 1-4 5-25 Боль, t, тактиль-ное чувство
В-волокна Прегангл. симпатиче-ские Да 3 3-15 Вазо- и пиломо-торы
С-волокна
sC Постггангл. симпатиче-ские Нет 0,3-1,3 0,7-1,3 Вазо- и пиломо-торы
drC Чувств. корешки и аф-фер. периф. нервы Нет 0,4-1,2 0,1-2,0 Боль, t, тактиль-ное чувство

   Б. Физиология нервного волокна. Информация передается электрическими сигналами, генерируемыми и передаваемыми нейронами. Быстрые изменения мембранного потенциала - потенциал действия. Электрическое возбуждение возникает из-за присутствия в аксолемме вольтаж-чувствительных ионных каналов, специфичных для Na, К и Са.
      1. В ответ на изменения вольтажа эти каналы последовательно открываются и закрываются подобно воротам, что позволяет специфическим ионам быстро диффундировать по градиенту их концентрации. Таким образом, поток ионов ч/з клеточные мембраны деполяризует и реполяризует их. Хотя Na, К и Са каналы все важны для образования и распространения потенциала действия в нейронах, возможности Na-каналов наиболее важны (Фиг. 19-2).
      2. Передача сигнала распространением потенциала действия - феномен типа "все или ничего". Это характеризуется волной деполяризации, которая распространяется с постоянной скоростью, активируя Na-каналы каждого последующего сегмента по пути аксона.
      3. Миелинизация нервного волокна повышает скорость нейрональной передачи потенциала действия, т.к. тот перемещается прыжками от одного узла Ранвье к другому (сальтаторная передача).
   В. Электрофизиологические эффекты МА. Механизм, по которому все МА блокируют нервный импульс, - ингибирование движения ионов через каналы, специфично проводящие Na. Ионный градиент и потенциал покоя мембраны не изменяются, но повышение Na-проницаемости сопровождается ингибированием нервного импульса.
   Г. Минимальная блокирующая концентрация (См) определяется как минимальная концентрация МА, которая блокирует проведение импульса вдоль данного нервного волокна. Эта концентрация обеспечивает значения относительной силы МА и аналогична минимальной альвеолярной концентрации (МАК) ингаляционных анестетиков.
   Д. Дифференциальный блок - блокада компонентов периферического нерва, которая определяется разной скоростью, с которой происходит блок. 1-е - симпатические волокна, 2-е - уколочная чувствительность, тактильная и температурная чувствительность, последние - моторные волокна. Точный механизм дифференциальной блокады окончательно не установлен.

   III. Фармакокинетика.
   А. Местная диспозиция. Количество МА, которое достигает нерва, зависит от большой протяженности от места инъекции до нерва (интранейральная инъекция болезненна и может вызвать повреждение нерва). Минимальный объем необходим для обеспечения адекватного распространения раствора МА вокруг нерва, и минимальная концентрация (общая масса) необходимы для обеспечения адекватного градиента для проникновения в нерв.
      1. Соединительнотканные и жировые барьеры варьируют вдоль различных нервов тела. Спинальные нервные корешки свободно плавают в ликворе, и небольшое количество МА вызывает глубокую блокаду. Наоборот, плечевое сплетение и седалищный нерв окружены фасциальным футляром и жировой тканью, поэтому необходима аппликация большого количества МА для адекватной анестезии. Кроме того, во время диффузии в нерв, МА разбавляется абсорбцией в ткань, кровь и лимфу.
      2. Скорость и протяженность диффузии первично зависят от рКа МА, концентрации инъецируемого раствора и его растворимости в липидах. Т.к. рКа всех МА > физиологического рН, большинство МА находятся в ионизированной (менее липофильной) форме. Это может объяснять, в частности, относчительно плохую способность распространяться и проникать в ткани тетракаина (блок плечевого сплетения) и высокую эффективность при субарахноидальном введении. Ацидоз при местной инфекции замедляет диффузию МА, т.к. поваышается ионизация. Липидорастворимость повышает способность МА проникать через липидный барьер вокруг нерва, однако это м.б. нивелировано неспецифическим связыванием с липидными компонентами ненейрональных тканей.
      3. Кинетика нервного блока. Когда МА размещается рядом с плечевым сплетением, моторный блок часто предшествует сенсорному. Это отражает периферическую локализацию моторных волокон и центральную - сенсорных. Подобное не отмечено для спинальной анестезии, т.к. диффузия через барьеры минимальна.
   Б. Системная абсорбция влияет на количество МА, оставшегося в месте инъекции и, следовательно, на длительность анестезии. Пиковый уровень в крови (С мах), который развивается после периневральной инъекции, определяется многими факторами. (Таб. 19-4.).

Таб. 19-4. Уровень МА в крови определяется:
Общая доза МА
Место инъекции (межреберный > эпидуральная > плечевое сплетение)
Добавление вазоконстрикторов (более эффективно с лидикаином, чем с бупивакаином)
Лекарственная местная вазодилятация (бупивакаин > лидокаин)
Связь локально как результат липидорастворимости
Перфузия тканей
Сопутствующая лекарственная терапия
Заболевания почек
Заболевания печени

      1. Максимально безопасная доза МА основывается на С мах. которая возникнет после периневральной инъекции. Эти дозы - не абсолютные и должны рассматриваться только как основа в зависимости от многих комплексных и часто непредсказуемых факторов (см. Таб. 19-1).
      2. Хотя максимально безопасная доза МА часто устанавливается в мг/кг, нет корреляции между весом тела и пиковым уровнем в плазме.
   В. Распределение и элиминация.
      1. МА, который абсорбируется в венозную с/с, изначально попадает в легкие, где существенный подъем возникает для ограничения попадания препарата в системную циркуляцию для распределения в ткани, особенно интенсивноперфузируемые, такие как головной мозг и сердце.
      2. Связь с белками определяет количество МА, доступное для оказания фармакологического эффекта, т.к. только свободная фракция активна. Это варьирует между пациентами и зависит от самого МА и концентрации. Таб. 19-5.
   Таб. 19-5. Связь с белками МА

Местный анестетик Связь с белками (%)
2-хлопрокаин -
Прокаин 5
Тетракаин 85
Лидокаин 65
Мепивакаин 75
Бупивакаин 95
Этидокаин 95

      3. Клиренс.
         а. Аминоамиды элиминируются из плазмы печенью. Моноэтилглицинэксилидид - активный метаболит лидокаина, который может обуславливать токсичность, даже если плазменная концентрация лидокаина - в пределах нормы.
         б. Аминоэфиры быстро элиминируются из плазмы плазменной и печеночной холинэстеразами. Плазменный уровень этих МА у пациентов с дефицитом или атипичным энзимом м.б. повышен.
      4. Физиологические и патофизиологические факторы.
         а. Сниженный сердечный выброс ухудшает очищение плазмы от МА вследствие снижения печеночного кровотока. Скорость в/в инфузии лидокаина для лечения аритмий сердца м.б. необходимо снизить у пациентов с сердечной недостаточностью во избежание токсичных эффектов.
         б. Заболевания печени удлиняют Т 1/2 лидокаина и всех аминоамидов.
         в. Возраст не меняет начальную дозу МА, но последующие дозы д.б. снижены во избежание кумуляции у пожилых. Т1/2 аминоамидов удлинено в 2-3 раза у новорожденных, достигая значений взрослых после 6 мес жизни.
         г. Кислотно-щелочной баланс. Фетальный ацидоз приводит к большему переходу МА из крови матери к плоду, но нет свидетельств о том, что плод более чувствителен к токсичному действию МА.
   Г. Действие лекарств и взаимодействие.
      1. Летучие анестетики, циметидин и пропранолол изменяют клиренс МА из-за ингибирования функцию оксидаз или снижая печеночный кровоток. 2. Нет признаков, что диазепам вытесняет бупивакан из мест его связи. следовательно, использование диазепама для лечения токсических реакций не повышает свободную фракцию бупивакаина. Д. Комбинация МА. Смесь аминоэфиров (2-хлорпроокаин) и аминоамидов (бупивакаин) с целью вызвать быстрый, но длительный блок кажется логическим, но но не демонстрирует преимуществ. Токсические эффекты суммируются скорее, чем синергические. IV. Токсичность МА. А. Аллергические реакции редки (особенно у аминоамидов), но при возникновении м.б. жизнеугрожающими. Аминоэфиры более алергенны, чем аминоамиды из-за р-парааминобензойной кислоты. парабены присутствуют в мультидозных раствора МА, косметике, пище, др. препаратах. Первичный контакт с ними может сенсибилизировать пациента к последующему введению МА, содержащих эти компоненты, приводя к аллергическим реакциям на "МА". Б. Локальная тканевая токсичность редка при использовании предписанных концентраций МА. 2-Хлорпрокаин м.б. нейротоксичен и не рекомендуется для субарахноидального введения. Эта токсичность м.б. больше из-за низкого рН раствора и присутствия натрия бисульфата, чем из-за самого МА. Можно использовать хлорпроокаин, содержащий ЭДТА вместо бисульфата. В. Системная токсичность наиболее часто - результат случайной в/в инъекции, вызывая дозозависимую манифестацию, принципиально в сердце и головном мозгу. (Фиг. 19-3). 1. ЦНС-токсичность проявляется судорогами, вероятно вследствие селективного угнетения ингибирующих волокон или центров в ЦНС, что приводит к избыточной возбуждающей импульсации. Судороги возникают изначально в миндалине с последующим распространением, ведущим к тонико-клоническим судорогам. ЦНС-токсичность повышается при повышении РаСО2. Случайная инъекция небольшой дозы МА (бупивакаин 2,5 мг) в позвоночную артерию при проведении ганглионарного блока может вызвать тонико-клонические судороги. ЦНС-токсичность снижается барбитуратами, бенздиазепинами и ингаляционными анестетиками. 2. Сердечно-сосудистая токсичность а. Высокая системная концентрация МА (обычно в 4-7 раз выше, чем вызывающая судороги) может вызвать снижение сократимости сердца, рефрактерные сердечные аритмии и вазодилятации., приводя в итоге к коллапсу, резистентному к терапии. б. МА вызывают дозозависимую задержку передачу сердечного выброса из-за своего действия на Na-каналы. Бупивакаин токсичнее лидокаина, т.к. время диссоциации бупивакаина из Na-каналов во время диастолы при ЧСС 60-150/мин недостаточно, приводя к персистирующей блокаде каналов. Т.о. бупивакаин в 70 раз потенциально сильнее лидокаина в своем блокировании сердечной проводимости при физиологических значениях ЧСС. в. ССС-токсичность повышается при гипоксии, ацидозе, беременности, гиперкалиемии. г. Добавление адреналина к МА снижает абсорбцию и также оказывает эффекты на симпатическую нервную с/с, снижая циркуляторные эффекты МА. Г. Лечение системной токсичности. 1. Наилучшее лечение системной токсичности - профилактика пунктуальным соблюдением техники и распознание в/в инъекции с помощью тест-дозы. 2. Кислород д.б. назначен при первых симптомах системной токсичности, т.к. быстро развивающиеся артериальная гипоксемия и ацидоз усиливают токсичность МА. 3. Купирование судорог осуществляется тиопенталом, сукцинилхолином (СХ), диазепамом. Оптимальный препарат - вопрос спорный. а. СХ, введенный в/в (0,2-0,5 мг/кг), быстро купирует периферическую манифестацию судорог (снижает тяжесть метаболического ацидоза) и облегчает вентиляцию легких О2. Недостаток - СХ не угнетает судорожную активность в ЦНС, так что церебральные метаболические потребности в О2 остаются повышенными. б. Диазепам, назначенный в/в (0.1-0,3 мг/кг), вызывает селективную супрессию центральной судорожной активности с минимальными ССС-эффектами (в отличие от тиопентала). Недостатки диазепама - относительно медленное начало действия (2-3 мин). 4. ССС-токсичность, вызванная МА, часто резистентна к терапии, несмотря на назначение больших доз адреналина атропина и бретилиума. 5. Метгемоглобинемия отражает метаболизм аминоамидов (прилокаин до толуидина, вызывающего метгемоглобинемию, особенно в дозах прилокаина выше 500 мг). Метиленовая синь, 1-5 мг/кг, введенная в/в, переводит МетНв в восстановленный Нв. Кровь плода содержит мало энзима, конвертирующего МетНв, так что следует осторожно назначать прилокаин роженицам. V. Клиническое использование МА. А. При выборе МА следует принимать во внимание несколько факторов. (Таб 19-6).

Таб. 19-6. выбор МА
Длительность операции
Выбранная региональная техника
Хирургическая необходимость (сенсорный блок в акушерстве, моторный - в ортопедии)
Опыт анестезиолога
Потенциал системной токсичности

      1. Концентрация выбранного МА определяется диаметром нерва, который д.б. блокирован. Нервы большого диаметра, как например при эпидуральной анестезии, требуют более высоких концентраций МА, чем блок периферических нервов. 2. Качество блока, вызываемое различными МА, значительно отличается. Интратекальное введение тетракаина вызывает больший моторный блок, чем бупивакаин, тогда как бупивакаин обеспечивает более длительную аналгезию. Для блока плечевого сплетения мепивакаин вызывает больший и более длительный моторный блок, чем лидокаин. 3. Бупивакаин и лидокаин м.б. использованы для всех региональных блоков и являются наиболее широко распространенными МА. VI. Адьюванты и комбинации. А. Адреналин при добавлении к раствору МА вызывает много эффектов (максимальная доза 200-250 мкг). (Таб. 19-7)

Таб. 19-7. Эффекты адреналина при добавлении к раствору МА.
Удлинение длительности действия
Снижение системной абсорбции
Повышает интенсивность блока
Снижает хирургическое кровотечение
Компонент тест-дозы как сигнал в/сосудистой инъекции

      1. Он менее эффективен в удлинении действия бупивакаина, чем тетракаина. 2. Может снизить пиковый плазменный уровень (лидокаин > бупивакаин) вероятно вследствие локальной вазоконстрикции и снижения скорости системной абсорбции МА. 3. Повышение интенсивности аналгезии м.б. из-за прямого действия адреналина (и др. β -агонистов) на антиноцицептивные рецепторы спинного мозга. 4. Вазоконстрикция для снижения хирургического кровотечения адекватно вызывается инфильтрацией раствором, содержащим адреналин (5 мкг/мл или 1:200000). 5. Если тест-доза содержит 15 мкг/мл адреналина, в/сосудистая инъекция м.б. обнаружена по повышению ЧСС и АД, по крайней мере, на 20%. 6. Использование в акушерстве. Альфа-эффекты могут снизить маточный кровоток, бета-эффекты - замедлить роды. Т.о. беременным не следует включать адреналин в раствор МА. 7. Системные эффекты. Абсорбированный адреналин (исключая субарахноидальное введение) вызывает преимущественно бета-эффекты, а в дозах выше 400 мкг - альфа-эффекты. (Таб. 19-8).

Таб. 19-8. Манифестация системной абсорбции адреналина
Повышение ЧСС
Повышение сердечного выброса
Снижение ОПСС

      8. Есть несколько ситуаций, при которых включение адреналина в раствор МА не рекомендуется (Таб. 19-9.).

Таб. 19-9. Противопоказания к включению адреналина в раствор МА
Нестабильная стенокардия
Аритмии сердца
Неконтролируемая гипертензия
Маточно-плацентарная недостаточность
Лечение ингибиторами МАО или трициклическими антидепрессантами
Периферический нервный блок в областях, где м.б. плохое коллатеральное кровообращение (пенис, пальцы)
В/в региональная анестезия

   Б. Фенилэфрин (2-5 мкг) в растворе МА, вводимого субарахноидально, пролонгирует спинальную анестезию аналогично адреналину. Он не снижает значимо пиковый уровень в крови МА, если вводится с раствором МА для иного, неспинального блока. Преимущественно альфа-эффекты на ССС отражают системную абсорбцию фенилэфрина при введении его не в субарахноидальное пространство. С. Карбонатные МА. Несмотря на более быстрое начало действия и интенсивность блока (диффузия СО2 в нерв снижает интраневральный рН), использование этих растворов остается спорным. Пиковый уровень в крови выше и более быстрое начало при эпидуральной анестезии может усилить снижение АД.






Внимание! Кафедра проводит первичную специализацию по анестезиологии-реаниматологии для отдельных категорий врачей!
Путевки на циклы можно заказать по телефону деканата 8-(812)-416-52-25



5 марта 2019 г.
Приглашаем вам принять участие в Научно-практическом курсе "Белые ночи регионарной анестезии" 13-14 июня 2019 и в Практическом курсе "Белые ночи регионарной анестезии" 15 июня 2019, Санкт-Петербург.


16 авгста 2018 г.
В раздел "наука" - "план конференций" добавлена информация о Международном симпозиуме "Критические состояния у детей, который пройдет 25-27 сентября 2018 год в Санкт-Петербурге.


12 марта 2018 г.
В разделе "Учеба" размещена информация о XI Международном образовательном курсе по регионарной анестезии «Белые Ночи регионарной анестезии», который пройдет в Санкт-Петербурге 11 - 13 июня 2018


9 января 2018 г.
В раздел "Учеба" добавлен учебно-производственный план ФП и ДПО на 2018 год.


10 мая 2017 г.
В раздел "публикации которые вы можете приобрести" добавлена новая книга "Позвоночно-спинномозговая травма у детей" Баиндурашвили А.Г., Виссарионов С.В., Александрович Ю.С., Пшениснов К.В.


25 апреля 2017 г.
В раздел "нормативные документы" добавлен Приказ МинТруда РФ №306Н от 27.03.2017 Г Об утверждении профессионального стандарта "Врач-педиатр участковый”


24 апреля 2017 г.
В раздел "публикации в периодических изданиях" добавлена статья Сердечно-легочная реанимация в педиатрической практике: основы и изменения 2015 года


11 апреля 2017 г.
Значительно пополнен раздел "Публикации в периодических изданиях"


14 марта 2017 г.
Приглашаем Вас принять участие в IX Всероссийском междисциплинарном научно-практическом Конгрессе с международным участием «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. V Михельсоновские чтения», который пройдет 7-10 октября 2017 года в Санкт-Петербурге.


8 февраля 2017 г.
В разделе "библиотека и интернет" размещена книга "КАРМАННЫЙ СПРАВОЧНИК. Оказание стационарной помощи детям, издание ВОЗ"






anaesthsoftware.com





Сайт Педиатрического Медицинского Университета

Диагностические исследования в СПб: ЭЭГ головного мозга с расшифровкой и ЭКГ сердца с расшифровкой на базе кафедры нормальной физиологии СПбГПМУ





Сайты Всемирной федерации, континентальных обществ и федерации, ассоциаций, кафедр и отделений анестезиологии и реаниматологии России.





Яндекс цитирования







ЗАО Лана-Медика
Медицинское оборудование, Кардиолан,
Спиролан, производство и продажа
www.lanamedica.ru






© Кафедра анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии СПбГПМУ 2003-2019
Перепечатка материалов сайта возможна только с письменного согласия!