ПРЕПАРАТЫ АНЕСТЕЗИИ И РЕБЁНОК
(обзор литературы - 132 источника)

Гордеев В.И., Погорельчук В.В.
Санкт-Петербургсая Государственная педиатрическая
медицинская академия
г. Санкт-Петербург, Россия

   Реакция детей, особенно новорожденных, на лекарственные препараты существенно отличается от таковой у взрослых. Обусловленность этих различий многофакторна, и процесс этот разрешается в течение первых месяцев жизни. Эти факторы могут быть разделены на фармакокинетические (абсорбция, распределение, элиминация) и фармакодинамические (взаимодействие в цепи "препарат-рецептор").
   Фармакокинетические факторы определяются несколькими возрастными особенностями: если у новорожденных абсорбция и распределение не существенно отличаются от взрослых, то элиминация значительно снижена, чем обусловливается повышенный риск передозировки.
   Термин "Абсорбция" означает процесс перемещения препарата от места его введения в системную циркуляцию. В анестезиологии большинство анестетиков и адьюванктов (кроме ингаляционных препаратов) вводится внутривенно. В этом случае абсорбция является быстрой и полной. После внутримышечного введения абсорбция зависит, главным образом, от местного кровотока, который может быть нарушен у новорожденных из-за их относительной иммобилизации, периферической циркуляторной недостаточности и холодовых реакций.
   Термин "Распределение" означает перемещение препарата из крови в различные пространства (среды) организма. Есть несколько факторов, от которых зависит распределение: сердечный выброс, связывание белками, водные сектора организма и гематоэнцефалический барьер.
   При рождении сердечный выброс равен примерно 200 мл/кг/мин, что к подростковому возрасту снижается примерно вдвое. Более высокий сердечный выброс на единицу массы тела у новорожденных обусловлен прежде всего большей скоростью кровотока, в связи с чем распределение у них происходит быстрее.
   Плазменные белки ограничивают количество препарата способного диффундировать в ЭЦП (экстрацеллюлярное пространство) и взаимодействовать с тканевыми рецепторами. Кислые препараты, такие как барбитураты, связываются преимущественно альбумином, в то время как щелочные, такие как тубокурарин, морфин и диазепам, связываются глобулинами, липопротеинами и гликопротеинами. Есть несколько факторов, которые снижают связывание препаратов белками в периоде новорожденности: 1) низкая концентрация плазменных белков, 2) преобладание фетального альбумина, который имеет низкую тропность к лекарствам; 3) повышенная концентрация СЖК (свободных жирных кислот) и неконьюгированного билирубина, которые конкурируют с кислыми препаратами за точки связывания; и, наконец, 4) тенденция к ацидозу, который изменяет степень ионизации и способность плазменных белков и самих препаратов к связи между собой.
   Вода составляет 80% веса тела при рождении, но эта величина драматически снижается к первому году жизни до 60%. Это снижение в основном происходит за счёт ЭЦЖ, которая уменьшается с 45% массы тела при рождении до 26% к году жизни и до 18% к периоду взрослости. Большая доля ЭЦЖ у детей влияет на распределение большинства лекарств в организме, что особенно актуально для таких высокоионизированных препаратов как мышечные релаксанты, распределение которых лимитируется ЭЦЖ.
   Гематоэнцефалический барьер имеет значение в плане относительной непроницаемости церебральных капилляров для большинства ионизированных веществ и макромолекул. Основой этой непроницаемости служит недостаточное количество пор между эндотелиальными клетками капилляров головного мозга и отсутствие пиноцитотических везикул в цитоплазме мозговых капилляров. У новорожденных этот барьер менее развит, в результате чего происходит большее потребление мозгом таких частично ионизированных препаратов как морфин.
   "Элиминация" - термин, означающий выведение препарата из организма, что включает метаболизацию (или биотрансформацию) и экскрецию.
   Процесс метаболизации в целом заключается в превращении жирорастворимых препаратов в водорастворимые метаболиты, способные выводиться почками. Эти реакции разделяются на 2 фазы: I - несинтетическая и II - синтетическая. I фаза означает оксидацию, редукцию и гидролиз; II фаза - конъюгацию (соединение) с другими молекулами, особенно с глюкуронидом, глицином и сульфатом. Большинство энзимов ответственных за эти реакции находится в эндоплазматическом ретикулюме гепатоцитов и освобождается из микросомальной фракции клеточных гомогенатов.
   У новорожденных концентрация и активность микросомальных энзимов снижена. Особенно это касается компонентов смешанной оксидазной и цитохромной систем, которые составляют лишь половину от таковых у взрослых лиц. Это приводит к снижению метаболизации многих препаратов, включая диазепам, барбитураты и синтетические наркотики. Однако активность этой системы нарастает до уровня взрослых очень быстро - через несколько дней после рождения. Аналогично снижена способность к свзыванию с глюкуронидом из-за низкой активности глюкуронилтрансферазы и уридин-дифосфат-глюкозо-дегидрогеназы. Именно в связи с этим последним фактором существенно снижена метаболизация морфина у новорожденных, что достигает уровня взрослых лишь после 6 месяца жизни.
   Многие препараты метаболизируются внепечёночно, чаще всего эстеразами. В частности, in vitro показано, что у новорожденных гидролиз новокаина плазменной холинестеразой по активности составляет лишь половину такового у взрослых. Однако сниженная активность плазменной холинестеразы не влияет на длительность действия суксометония у новорожденных, что, видимо, обусловлено быстрым перераспределением препарата из точки приложения действия. Метаболизация атракуриума зависит от неэнзиматоческого расщепления при температуре и рН тела (элиминация Гофмана) равно как и от гидролиза. Таким образом, выведение атракуриума не зависит от органных функций и у младенцев может происходить боле интенсивно, чем у старших детей.
   Что касается экскреции, то препараты и их метаболиты выводятся, главным образом, почками путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Многие препараты просто фильтруются, что зависит от фильтрационной способности клубочков, которая у новорожденных ниже, чем у взрослых и достигает должного уровня относительно к поверхности тела к 3-5 месяцам жизни, а по отношению к весу тела - через 1-2 недели.
   Касаясь вопроса о фармакодинамике, следует подчеркнуть, что взаимодействие между препаратами и их рецепторами зависит от числа рецепторов, их типа и аффинитивности, а также от наличия лигандов.
   Что касается никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, то фармакодинамические исследования показывают, что нейромышечные синапсы новорожденных в 3 раза более чувстви-тельны к недеполяризующим миорелаксантам, чем у взрослых.Также более чувствительны и опиодные рецепторы, что проявляется более быстрой и длительной дыхательной депрессией. ГАМК-рецепторы являются точками приложения барбитуратов и бензодиазепинов, а также большинства общих анестетиков. При рождении мозжечок содержит лишь 1/3 от числа этих рецепторов у взрослых.
   Особенности по отдельным препаратам:
   1. Внутривенные гипнотики (для индукции анестезии):
     1.1. Барбитураты. Более токсичны для новорожденных, чем для взрослых в связи с большей проницаемостью их в головной мозг, а также низкой способностью оксидации их печенью новорожденных, что обусловливает длительную элиминацию. Из барбитуратов наиболее популярным в педиатрической анестезиологии является тиопентал. Элиминация обеспечивается путём оксидации в печени до инактивного метаболита. При рождении связывание тиопентала плазменными белками снижено, в связи с чем фракция несвязанного препарата вдвое превышает таковую у старших детей и взрослых. Время элиминации в 3 раза длительное, чем у взрослых (20 часов против 6). Средняя эффективная индукционная доза тиопентала у новорожденных составляет 4-5 мг/кг в сравнении с 7-8 мг/кг у детей гшрудного возраста и 5-6 мг/кг у более старших. Барбитуровая кардиореспираторная депрессия может быть частично предупреждена атропином в дозе 10 мкг/кг.
     1.2. Пропофол. Время распределения короче, чем у тиопентала. Средняя индукционная доза для младенцев - 4 мг/кг и 3-4 мг/кг для более старших детей. Обычный побочный эффект - боль при инъекции может уменьшена добавлением 40 мг лидокаина на каждые 20 мл 1% пропо-фола. Использование пропофола для длительной седации в педиатрической интенсивной терапии сопровождается метаболическим ацидозом и фатальной слабостью миокарда, а также липемией, жировой инфильтрацией печени и микроэмболией у критически больных детей.
   2. Опиоиды. Термин "Опиоид" используется для описания группы препаратов, которые воздействуют на специфические рецепторы в ЦНС. В этой группе рассматриваются агонисты и антагонисты.
     2.1. Опиоидные агонисты. Дают аналгезию и респираторную депрессию, воздействуя на ?- и ?-рецепторы. В прошлом использование этих препаратов у новорожденных исключалось из-за повышенной чувствительности к респираторной депрессии. Однако затем было показано, что опиоиды существенно снижают реакцию новорожденных на операционный стресс. Повышенная чувствительность в плане опиоид-обусловленной респираторной депрессии объясняется повышенным проникновением препаратов в ЦНС новорожденного и замедленной элиминацией.
     2.1.1. Морфин. Вслед за внутривенной дозой морфина потребление его мозгом замедляется из-за плохой жирорастворимости препарата. Кроме того, снижение концентрации препарата в ЦНС происходит медленно, т.к. также медленно он элиминируется печенью. После связывания его глюкуронидом активные и неактивные метаболиты выделяются почками. Клиренс морфина у новорожденных составляет 1/4 от такового у взрослых, созревая в течение срока от 6 мес до 2,5 лет. Постоянная внутривенная инфузия безопаснее и эффективнее внутримышечных инъекций. Для поддержания эффективного уровня темп инфузии должен составлять 5-10 мкг/кг/час с контролем эффективности дыхания путём пульсоксиметрии.
     2.1.2. Фентанил. Имеет растворимость в жирах в 600 раз большую, чем морфин. Это повышает скорость и мощность действия. Плазменный клиренс выше, чем у взрослых. Клиренс снижается при абдоминальных вмешательствах из-за нарушения печёночного кровотока вследствие повышения внутрибрюшного давления в процессе операции.
     2.2. Опиоидные антагонисты. Это конкурентные антагонисты за захват рецепторов. Наиболее известны налорфин, левалорфан, имеющие свойства агонистов и антагонистов в отличие от чистого антагониста налоксона.
     2.2.1. Налоксон. Применяется при опиоидной депрессии дыхания. Новорожденные медленно элиминируют налоксон из-за сниженной способности образовывать глюкурониды. Доза 5-10 мкг/кг может вводиться повторно из-за короткого действия (30-45 минут). Тяжёлые опиоидные передозировки могут лечиться длительной инфузией налоксона.
   3. Нейромышечные блокаторы - миорелаксанты.
     3.1. Деполяризующие миорелаксанты.
     3.1.1. Суксаметоний - наиболее яркий образец препаратов такого типа действия. Имеет меньшую длительность действия у новорожденных в сравнении с взрослыми: период полувыведения - 1,8 мин против 4,3. Хорошие условия для интубации трахеи даёт доза 3 мг/кг против 2 мг/кг у старших детей, что даёт блок на 6-8 минут. При невозможности внутривенного введения допустимо внутримышечное в дозе 5 мг/кг (у старших - 4 мг/кг) с развитием эффекта на 3-4 минуте и длительностью 15-20 минут. Однако холинергический мускариновый эффект суксаметония даёт брадикардию, благодаря воздействию на сино-атриальный узел.
     3.2. Недеполяризующие миорелаксанты. Нейромышечные синапсы новорожденных в 3 раза более чувствительны к этим препаратам, чем у взрослых. Однако это компенсируется аналогичным объёмом распределения, в связи с чем ощутимой клинической разницы нет.
     3.2.1. Тубокурарин. Доза 0,5 мг/кг даёт релаксацию достаточную для интубации трахеи через 3 минуты с продолжительностью эффекта 45 минут.
     3.2.2. Векуроний. Доза 100 мкг/кг действует в течение 1 часа у новорожденных в сравнении с 20 минутами у детей старше, т.е. для новорожденных это препарат длительного действия.
     3.2.3. Рокуроний. Близкий к векуронию быстро действующий препарат альтернативный суксаметонию для интубации трахеи. Доза 0,6 мг/кг вызхывает достаточную для интубации релаксацию через 40 сек с продолжительностью действия 45 минут (у детей старше - 30 минут).
     3.2.4. Атракуриум. При стандартной дозе 0,5 мг/кг релаксация у новорожденных наступает в 1,5 раза быстрее, чем у детей старше (через 50 сек) и длится несколько меньше - 30 минут во всех возрастных группах, что делает этот препарат привлекательным для педиатрии.
     3.2.5. Мивакуриум. Имеет структуру аналогичную атракуриуму, но с более коротким действием, благодаря разрушению плазменной холинестеразой. Доза 0,15-0,2 мг/кг даёт релаксацию через 1,5-2 минуты с полным восстановлением через 9 минут, что делает его альтернативным препаратом для интубации трахеи.
     3.3. Антагонисты миорелаксантов. Разрешение недеполяризующего блока антихолинестеразными препаратами особенно актуально для новорожденных из-за их ограниченных дыхательных резервов. Во всех возрастных группах для полного разрешения блока достаточна доза прозерина 35-50 мкг/кг после предварительного введения 20 мкг/кг атропина для предупреждения мускариновых эффектов.
   4. Ингаляционные анестетики. У новорожденных быстрее наступает равновесие концентрации ингаляционных анестетиков между альвеолярным и вдыхаемым газами, благодаря сравнительно более высокому уровню спонтанной вентиляции лёгких у них, а также высокому сердечному выбросу и низкой растворимости этих препаратов в крови новорожденных. Это ведёт к более быстрой индукции и раннему развитию побочных кардиоваскулярных эффектов. Столь же быстро в сравнении с взрослыми происходит у них выход из анестезии.
     4.1. Галотан (фторотан). Новорожденные более чувствительны к кардиореспираторной депрессии, которую несут с собой галогенизированные анестетики типа галотана. У непремедицированных новорожденных снижение систолического АД составляет 70% в сравнении с контролем из-за прямой депрессии миокарда. Столь же характерна и брадикардия. Однако эти побочные эффекты могут предупреждены предварительной внутривенной или внутримышечной атропинизацией в дозе 20 мкг/кг. Галотановые гепатиты свойственные взрослым у детей крайне редки.
     4.2. Энфлюран. Возможны кашель и ларингоспазм при индукции. Даёт больший гипотензивный эффект, чем галотан из-за депрессии миокарда. Выраженный респираторный депрессант. На средних уровнях анестезии вызывает эпилептиформную активность особенно при гипокарбии.
     4.3. Изофлюран. Стереоизомер энфлюрана с раздражающим эфирным запахом, что, как и энфлюран, приводит к респраторным осложнениям в виде кашля и ларингоспазма на индукции и выходе из анестезии. Время индукции и выхода большие, чем при галотане. Оказывает гипотензивное действие, но в отличие от галотана этот эффект не кардиогенный, а вазопериферический. Кроме того, не замедляет ЧСС, а в ряде случаев учащает сердцебиение и в ответ на инфузию увеличивает сердечный выброс. Таким образом, он сохраняет кардиоваскулярные резервы в сравнении с обратным эффектом галотана. В отличие от 20% метаболизации галотана печенью у изофлюрана этот показатель составляет лишь 0,2%.
     4.4. Севофлюран. Индукция и выход быстрее предыдущих, нет раздражающих эффектов. Однако наибольший гипотензивный эффект наблюдается именно у новорожденных. Настабилен в контакте с натронной известью. Метаболизация печенью в 10 раз выше таковой у изофлюрана и во столько же раз ниже галотановой.
     4.5. Десфлюран. Равно изофлюрану имеет раздражающий эфирный запах и неприемлим для индукции из-за респираторных осложнений. Однако самые быстрые индукция и выход из анестезии. Наименее токсичен для печени - метаболизация всего лишь 0,02%. Но самый дорогой по цене, в связи с чем рекомендуется закрытый контур.
     4.6. Закись азота. У новорожденных в концентрации 60% вызывает такую же депрессию миокарда, как 0,6 МАС галотана или изофлюрана.
   5. Местные анестетики. Широко используются в неонатологии для инфильтрации и блокад. Однако из-за низкого уровня плазменных протеинов, связывающих эти препараты, вероятны системные токсические эффекты. По этой причине, а также из-за неполной миелинизации нервных стволов у новорожденных требуются более низкие концентрации.
   Заключение.
   Таким образом, новорожденные существенно отличаются от взрослых по реакции на препараты анестезии.Эти реакции определяются большим числом физиологических факторов, которые достаточно быстро меняются в течение первых месяцев жизни, достигая уровня таковых у взрослых. В целом высокая степень абсорбции и распределения, сниженная возможность элиминации и незрелость органов и систем повышают риск передозировки и токсичности. Знание физиологии и фармакологии новорожденного позволяет более рациональный и безопасный подход к анестезии в этой возрастной группе.