>БИБЛИОТЕКА > РАБОТЫ ПО НЕОНАТОЛОГИИ

      1) экспозиция повреждающих стимулов (баротравма, токсическое действие кислорода, инфекция, гипоксия, ишемия-реперфузия, перегрузка сосудистого русла объемным кровотоком);
      2) прямое локальное повреждение этими агентами, ведущее к деструкции и гибели клеток;
      3) ответ сигнальной системы, запускающей воспаление и вызывающей отек легочной ткани (цитокины и др. медиаторы);
      4) разрешение альвеолита у тех, кто демонстрирует выздоровление или его персистирование у тех, кто развивает БЛД;
      5) поступление мононуклеарных клеток и пролиферация фибробластов с последующим фиброзом, и
      6) одновременные изменения морфологии легких: дыхательных путей с метаплазией, воспалением и гипертрофией гладкой мускулатуры, редукцией капиллярного кровотока с развитием гипертрофии гладкой мускулатуры артерий гиперчувствительной к гуморальным стимулам.

   Таким образом, основные события:
      1) альтерация;
      2) реактивное воспаление;
      3) хронизация на фоне продолжающегося действия повреждающих факторов и гиперпластичности тканей в растущем организме;
      4) ремоделинг гистотканевой структуры органа с нарушением функций.
   Ключевые вопросы патогенеза БЛД тесно связаны с особенностями воспаления у недонешенных детей.

   Эпидимиология
   Давно известна БЛД связь с недоношенностью, ятрогенным повреждением и инфекцией. Согласно японским данным, собранным на большой популяции недоношенных детей (4964 ребенка) за 5 лет, частота БЛД зависит от массы тела при рождении и составляет: 5,7% у детей с массой тела 1250-1499 г, 18.6% при массе 1000- 1249 г, уже 36.2% при массе 900 – 999 г, и плавно возрастает до 77,8% при массе <500 г..
   Значение незрелости легких связанной с недоношенностью можно объяснить многопланово:
 Более легкой повреждаемостью тканей в силу их незрелости;
 Недостаточностью механизмов защиты;
 Особенностями течения процессов воспаления и репарации в активно растущем органе. Воспалительная реакция сохраняющася более 3 дней склонна приобретать хроническое течение.

   Морфология БЛД
   Обычные находки на аутопсии -фиброзные изменения интерстиция, фокальные или распространенные очаги некроза эпителия, его чешуйчатая метаплазия и гиперплазия слизистых желез, альвеолярная и интерстициальная эмфизема. Типичны гипертрофия гладкомышечных волокон легочных артерий и перибронхиальной мускулатуры, утолщение бронхиальной стенки, наличие зон ателектазов с фиброзом межальвеолярных пространств значительно уменьшающих объем легких.

   Изменения морфологии БЛД
   Изменение технологии ИВЛ (вентиляция с малой величиной ДО, и низким градиентом давления, экзогенный сурфактант) снизило тяжесть повреждения ТБД, но даже при легких без выраженной фибринозной пролиферации формах БЛД, имеет место редукция числа альвеол.

   Патогенез БЛД
   Очевидно, имеют место корреляция клинических, рентгенологических и морфологических изменений в легких. Но нет двух одинаковых больных. От случая к случаю клинико –рентгенологические проявления разняться: в одних превалируют повреждения интерстиция, в других дыхательных путей, в третьих сосудистого русла легких.
   Объяснить это можно различием повреждающих факторов, индивидуальной иммунореактивностью организма, влиянием терапии.
   Три фазы воспаления: альтерация, эксудация, пролиферация.
   Три фазы течения БЛД:
 Острая репаративная фаза (1-е 2 недели жизни);
 Подострая фибринознопролиферативная фаза (3-4 –я недели );
 Хроническая фибринознопролиферативная фаза.

   1. Репаративная фаза (1-е 2 недели жизни).
   Механизмы альтерации
   Далеко не все ятрогения имеют значение внутриутробная гипоксия, гипоксия, гипоксия –ишемия, избыточный объемный кровоток (фетальные коммуникации), инфекция, системные повреждения эндотелия при шоках, системной воспалительной реакции (50% площади всех эпителиальных клеток –эндотелий сосудов легких).
   Роль и состав факторов повреждающих легкие антенатально во многом загадочны.
   Хроническая внутриутробная гипоксия сопровождается увеличением объема легких и площади поверхности газообмена. Но гипоксия, опосредовано через гуморальные стимулы например гиперкатехолемию, может вызывать спазм гладкой мускулатуры артериального протока у плода обуславливая избыточный кровоток в малом круге кровообращения. Лигирование артериального протока у плодов овцы приводит к легочной гипертензии, вызванной перегрузкой малого круга кровообращения избыточным потоком и развитием гипертрофии правых отделов сердца с избыточной мускуляризацией легочных артерий.
   Бесспорно значение внутриутробной инфекции (частота БЛД при уреаплазменной инфекции 30% против 5%). Уреоплазма –мощный катализатор воспаления (сильнее ЛПС бактериальной стенки). О роли других патогенов известно мало. Но β -стрептококковая интранатальная инфекция вызывает тяжелейшее течение СДР, а любая постнатальная инфекция легких катализирует тяжесть БЛД.
   ИВЛ
   Волюмотравма:
   Трудно четко дифференцировать ятрогенные эффекты от закономерной картины течения болезни. В легких больных БЛД обычно присутствуют области выраженной, в той или иной степени, эмфиземы и участки с дефицитом альвеолизации воздушных пространств. Т.е имеет место мозаичный характер повреждения эндотелия и эпителия. Основная причина –неравномерность вентиляции различных отделов легких. ИВЛ извращает механизмы перфузии и вентиляции легких, в результате верхушки легких в большей степени вентилируются и перерастягиваются, но кровоток в этих отделах оказывается минимальным. Нижележащие отделы легких вентилируются хуже, могут спадаться на выдохе и расправляться на вдохе, что травмирует эпителий бронхов. Дыхательные пути у недоношенных детей 25-28 недели гестации легко растяжимы и легко повреждаются при достижении градиента давления необходимого для расширения менее податливых дистальных отделов (20 mm Hg). Податливость ДП объясняется малым содержанием в хрящевой ткани структурных белков и липидов опосредующих ее эластичность. Результат -–их повреждение и развитие в последствии бронхоэктазии. Даже не продолжительная ИВЛ ведет к существенному растяжению ДП. У больных потребовших агрессивной ИВЛ (Pin>25 см. вод. ст.) обычны высокая резистентность, гиперреактивность и склонность к спадению центральных ДП. Даже спустя 1 час ИВЛ дыхательные пути недоношенного ребенка значительно растягиваются и теряют свою эластичность. В результате легко спадаются под действием давления окружающих их перерастянутых альвеол, как паруса лишенные ветра. Такие зоны находятся в условиях максимальной вентиляции (как правило, правая верхняя доля) и являются локализацией привычных ателектазов у больных БЛД.
   Токсичность кислорода
   Считается самым агрессивным фактором местного повреждения легких. Первый удар перикисного повреждения приходится на эпителий дыхательных путей. При ИВЛ 100% отмечается быстрая гибель клеток эпителия дыхательных путей и газообменных альвеолоцитов. Но больной выживает поскольку гибель газообменных клеток вызывает быструю трансформацию синтезирующих сурфактант альвеолоцитов в газообменные клетки и бреш закрывается. Кроме того, максимально повреждаются только те отделы которые вентилируются максимально. Однако необратимый характер носит повреждение эндотелия альвеолярных капилляров спустя 3 дня ИВЛ 100% кислородом в эксперименте гибнет 50% альвеолярного эндотелия. Т. о. закладывается основа для капиллярной дисплазии и легочной гипертензии.
   Открытый артериальный проток является важным фактором в развитии БЛД. Постнатальное персистирование этой фетальной коммуникации обуславливает необходимость использования для обеспечения нормального газового состава крови большей концентрации кислорода в дыхательной смеси и более травмирующих ткани легких, параметров ИВЛ, что усугубляет повреждающее воздействие избыточного кровотока на капиллярный эндотелий легких.
   Итак, повреждение произошло. За этим событием следует ответ иммунной системы. Ее задачи: 1-выяснить причину (обнаружить врага), 2-уничтожить его, 3-удалить поврежденные ткани, 4-начать процесс восстановления поврежденных тканей.

   Итак, повреждение произошло. За этим событием следует ответ иммунной системы. Ее задачи: 1-выяснить причину (обнаружить врага), 2-уничтожить его, 3-удалить поврежденные ткани, 4-начать процесс восстановления поврежденных тканей.
   Активация иммунной системы происходит посредством многих факторов микроорганизмы, их компоненты (липополисахарид клеточной стенки), продукты деструкции клеток организма, острофазные реагенты, компоненты комплемента, продукты перекисного окисления липидов. Они запускают ответ сигнальной системы, запускающей воспаление и вызывающей отек легочной ткани, который опосредуется синтезом провоспалтельных цитокинов. Эффекты опосредуемые провоспалительными цитокинами во многом сходны.
   В ответ на инфекцию и местное воспаление TNF- α появляется первым из провоспалительных цитокинов (спуcтя 1-2 часа после индукции). Он запускает целый сигнальный каскад модуляции воспалительной реакции местно вызывает расширение сосуодов, повышение проницаемости эндотелия, миграцию иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления, активацию синтеза др. воспалительных цитокинов.
   В цитокиновой регуляторной цепи ключевую позицию занимают мононуклеарные фагоциты, которые:
 секретируют важнейшие цитокины и
 одновременно экспрессируют на клеточной мембране широкий спектр рецепторов для тех же или других цитокинов.
   Макрофаги обнаружены в интерстиции, альвеолах, ДП, сосудах и плевральных полостях доношенных, но их мало в легких недоношенных детей. Рождение сопровождается массивным поступлением макрофагов в альвеолы (1-5 сутки жизни).
   МФ играют важную роль в инициации и управлении процессом воспаления после повреждения легких посредством:
 посредством синтеза молекул адгезии белковых молекул привлекающих гранулоциты и макрофаги в очаг повреждения, обуславливающих их адгезию и активацию. Интегрины регулируют взаимодействие клетка-клетка, селектины клетка–матрикс (в частности достижение нейтрофилами и МФ эндотелия).
 Концентрация молекул П–селектина, которые прикрепляясь к лиганду нейтрофилов вызывают их прикрепление к эндотелию для последующей миграции в ткани оказалась повышенной в крови детей развивших в последствии БЛД не только на 3 и 7 дни жизни, но и в пуповинной крови при рождении. Не отмечено четкой связи повышенной концентрации П–селектина в пуповинной крови с каками-либо перинатальными факторами (кесарево, хориоамнионит или токзикоз).
 Синтеза провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8. Многие исследования продемонстрировали повышение концентрации провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1, IL-6, в лаваже из ТБД больных СДР и БЛД.
 И хемоатрактантов опосредующих миграцию нейтрофилов и МФ крови в поврежденную ткань.
 Участия в клиренсе погибших нейтрофилов из альвеол.

   Наряду с функцией защиты ответная воспалительная реакция сегодня рассматривается как фактор вызывающий дополнительное повреждение ткани:
      1. Крысы были помещены в условия гипероксии на 74 часа. Выжило 20% крыс с удаленными альвеолярными МФ, все крысы с МФ погибли. МФ детей с ХЗЛ демонстрируют более высокий синтез перикиси водорода, чем дети на ИВЛ, но без ХЗЛ.
      2. Срок жизни нейтрофила –1 сутки. Погибая нейтрофил изливает содержимое лизосом (протеолитические ферменты), что опосредует дополнительное повреждение тканей.
      3. Рост концентрации сигнальных молекул может обусловить повреждающие эффекты. Внутривенное введение TNF-α вызывает в эксперименте тяжелое повреждение легких. Повышение концентрации TNF-α в околоплодных водах при хориоамнионите ассоциируется с тяжелым СДР.
      4. Повышение проницаемости эндотелия с развитием протенсодержащего отека альвеол и интерстиция легких типично для СДР и БЛД и может носить системный характер, что сочетается с плохим прогнозом. Причинами лик-синдрома могут быть различные факторы:
 Прямое повреждающее действие иммун. клеток участвующих в воспалении;
 Повреждение эндотелия различными медиаторами (перекисные соединения, протеолитические ферменты;
 Избыточный кровоток (ОАП);
 Высокие концентрации TNF-α, IL-8 могут вызывать прямое повреждение микроциркуляции посредством активации иммунокомпетентных клеток и синтеза протеолитических ферментов (эластазы, коллагеназы, катепсина, и др.) или токсичности перикисных радикалов.
 Ятрогенные факторы –гипергидратация, трансфузия препаратов онкотического действия (альбумин, плазма крови).
 Инфекция, шок.
   В патогенезе может играть существенную роль и легкая повреждаемость тканей обусловленная неполноценностью мехнизмов защиты у недоношенных детей:
      1. Дефицит сурфактанта:
 Липиды сурфактанта ингибируют реализацию провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF) альвеолярными макрофагами.
 Сурфактантпротеин А присоединяясь к макрофагам играет роль опсонина для патогенных организмов (Escherihia coli, Ps. Aerigenosa, Staph. Aureus)
 Сурфактант необходим наряду с нормальной функцией мерцательного эпителия для механической очиски дыхательного тракта.
      2. Дефицит антиоксидантной системы.
      3. В легких недоношенных детей выявлено отсутствие экспрессии РНК и самого противовоспалительного цитокина IL-10 способного подавлять активность TNF-α, IL-1, IL-8.

   Подострая фибринознопролиферативная фаза (3-4 –я недели)
   Соответствует 3 стадии БЛД по принятой классификации.
   Характеризуется активным воспалением с признаками репаративно-пролиферативных тканевых реакций. В эпителии очаги фиброза, облитерирующий бронхиолит с экссудативным компонентом. Бронхиолэктзы. Гипертрофия гладкомышечных волокон ДП и их гипрреактивность. Фиброз межальвеолярных пространств. Значительное уменьшение объема легких наряду с участками эмфиземы. Снижение общего количества альвеол сопровождается уменьшением числа мелких артерий и артериол, что ведет к развитию легочной гипертензии. Структурные изменения легочных артерий включают пролиферацию интимы, гипертрофию гладкой муску латуры, распространение слоя гладкомышечных волокон на дистальные отделы сосудов, утолщение адветиция. Клинически эти больные могут демонстрировать рецидивирующий отек легких, развитие легочного сердца, нарушенное отношение вентиляции к перфузии, гиперреактивность бронхов.
   Нередкой находкой является тромбоэмболическая окклюзия. Тяжелые формы БЛД обычно сопровождаются признаками легочного сердца.
   Механизмы репарации и роста
   Наряду с репаративными процессами, организм несомненно реализует генетическую программу роста. Кроме того, этот рост сопровождается адаптацией к измененным условиям существования –ИВЛ, высокие концентрации кислорода в дыхательной смеси. Возможно, в этих факторах кроется секрет своеобразия морфологических изменений свойственных БЛД.
   Еще в 1961 г. немецкий патолог Esbash, что организм плода в ответ на повреждающий стимул реагирует пролифирацией стромы. Он назвал это явление «мезенхимоз». Этот процесс часто сопровождается пролиферацией кроветворных элементов, в частности эозинофилов и может носить характер диффузного фиброза. Только с 28 недели гестации появляется экссудативный компонент воспаления. Т. о. начиная с ранних стадиях фетального периода пролиферация клеток гемопоэза и стромы органа являются прообразом воспалительной реакции.
   Скорость пролиферации эпителиальных и мезенхимиальных клеток (эндотелиальные клетки и фибробласты) в течение внутриутробного развития легких снижается неравномерно.
   В каналикулярной фазе 16-26 неделя –созревание дистальных отделов респираторного тракта (ацинусы, альвеолярные ходы, рудиментарные альвелы). С 22 недели –синтез сурфактанта.
 Ускорение пролиферации мезенхимальных компонентов (эндотелий, интерстиций)
   Сакулярная фаза 26-36 недель рост респираторных отделов.
 Рост фибробластов быстро снижается к концу фетального периода
 Пролиферация эндотелиальных клеток высока вплоть до окончания нормальной беременности.
   Активный рост мезенхимы может делать обуславивать ее высокую повреждаемость (энергетическая зависимость) и объяснять тенденцию к хронизации (анология олигодендроциты).
   Репарация легких представляется как конкуренция процессов роста эпителия и восстановления нормальной функции легких и гиперпродукции интерстициальных фибробластов, ведущей к фиброзу. Баланс между двумя этими процессами может регулироваться цитокинами и фактора роста.
   Факторы роста -молекулы синтезируемые многими клетками: МФ (в том числе альвеолярными макрофагами), лимфоцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками. Факторы роста управляют пролиферацией и дифференцировкой клеток, а также тканевой перестройкой, воздействуя на синтез ДНК в фибробластах, кровеносными сосудами и эпителиальными клетками.
   Изменения активности пролиферации клеточных элементов зависит от взаимных влияний мезенхими (интерстиций легких) и эпителия ДП, которые опосредуются путем синтеза ростовых факторов. TGF-β -трансформирущий фактор роста, EGF –эпидермальный фактор роста синтезируются в мезенихиме, в то время как концентрация их максимальна в дыхательных путях, а рецепторы к ним имеют и клетки эпителия и клетки мезенхимы.
   Тромбоцитарный фактор роста PDGF (Platelet-derivered growth factor) может секретироваться тромбоцитами, МФ и клетками эпителиая, а рецепторы к нему экспрессируют клетки мезенхимы. PDGF управляет миграцией фибробластов и вызывает пролиферацию гладкой мускулатуры, в том числе и в кровеносных сосудах. PDGF является хемотаксическим фактором для моноцитов и нейтрофилов и мощным вазоконстриктором.
   Эпидермальный фактор роста EGF (Epidermal growth factor) повышает митогенную активность эпителиальных клеток и фибробластов. Обнаружен EGF в бронхиальном эпителии у больных БЛД и плодов до 24 недели гестации. У плодов старше 24 недель гестации и у детей, не имевших хронической патологии легких, EGF в бронхиальном эпителии не был обнаружен.
   TGF-β ( Transforming growth factor β) -трансформирующий фактор роста, продуцируется тромбоцитами, макрофагами, клетками сосудистого эндотелия и Т-лимфоцитами. TGF-β является ингибитором роста и стимулирует хемотаксис фибробластов и продукцию коллагена и фибронектина. TGF-β стимулирует ангиогенез и митогенез фибробластов и эндотелиальных клеток. Тотальное повреждение эпителия сопровождается активной пролиферацией фибробластов. Восстановление целостности эпителия замедляет фиброплазию. Эпителиальнгые клетки синтезируют мощный ингибитор пролиферации фибробластов.
   Т.о. повреждение мезенхимы может лишать эпителий влияний в норме регулирующих рост и наооборот.
   К концу фибринознопролиферативной фазы описанные процессы приводят к морфофункциональной перестройке органа. Ребенок напоминает больного бронхиальной астмой.
   Можно различить признаки тканевого повреждения (дефицит альвеолизации, высокая резистентность ДП, экссудация), репарации (фиброзные изменения), присобления к условиям существования –гипертрофия гладкой мускулатуры артерий и ДП.
   Очевидно у ребенка с ЭММТ превалирует фаза альтерации, эксудация и пролиферация выражены слабее. Следовательно основная задача терапии первых суток жизни –минимизировать повреждение.
   Гиперреактивность дыхательных путей может быть обусловлена:
 задержкой развития имеющей бронходилятационное влияние β -адренергической иннервации, в то время как бронхоконстрикторные холинергические эффекты отмечеются уже в псевдогландулярный период.
 Низким синтезом нейроэндокринными клетками нейтральных эндопептидаз ингибирующих синтез факторов хемотаксиса, пролиферацию фибробластов и регулирующих рост легких.
 Повреждением эпителия ТБД синтезирующего факторы регулирующих тонус гладкой мускулатуры ДП. Повышение резистентности ДП м.б. за счет:
 Избыточного распространения гладкомышечной мускулатуры,
 гиперсекреции слизи
 утолщения стенки бронхов
 высокого компланса грудной стенки
 низкой эластичности бронхов
   4. Хроническая фибропролиферативная фаза
   Облитерирующий бронхиолит и кистозные бронхоэктазы отсутствуют, но интерстициальный фиброз прогрессирует. Редукция числа альвеол и фиброзные изменения респираторных отделов ниже конечных бронхеол.
   Хотя, основная альвеолизация происходит в первые 2 года постнатальной жизни, выжившие больные БЛД имеют малое число альвеол, при чаще нормальном диаметре дыхательных путей.
   Процессу роста свойственны колосальные потери клеток и хаотичность клеточных генераций, для упорядычения которого необходима клеточная гибель. Перепроизводство нейронов в периферической нервной системе позволяет создать более надежную иннервацию и отобрать в сети наиболее функциональные нейроны. Менее функциональные погибают в результате програмированной клеточной гибели (апоптоза) –обусловленной реализацией генетически обусловленной программы самоуничтожения под действием к.л. сигнала. Большую роль в эмбриональной ПГК отводят продукции свободных радикалов. В малых концентрациях они стимулируют клеточный рост. Но после недельной ИВЛ 95% с кислородом у новорожденных крыс отмечено прекращение роста легких и полное прекращение синтеза ДНК. Подобные эффекты способны вызывать многие факторы. Введение матери ГК приводит к задержке развития роста легких плода.
   В регуляции ПКГ в эмбриогенезе активно участвуют цитокины (ИЛ, IFN, КСФ и ростовые факторы). Паракринная регуляция ПКГ происходит двумя путями: экспрессией цитотоксичексих цитокинов (ФНОα и ТФРβ) или активацией собственных суицидных программ при отсутствии цитокинов выживания. ФНОα способен индуцировать ПКГ путем активации эндонуклеаз гепатоцитов, макрофагов и некоторых опухолевых клеток. Одни и те же цитокины могут быть индукторами апоптоза для одних клеток и ингибиторами для других.
   Сегодня известно целое семйство нейротропинов. Перинатальное введение их значительно подавляло апоптоз нейронов, и наоборот обработка антителами к ним вызвала их всеобщую гибель.
   Механизм действия ГК не описан. Очевидно, ГК вмешиваются в биологические процессы на уровне генной регуляции, нельзя исключить их вмешательство в процессы регуляции клеточного роста.
   ГК способны:
 поддерживать β-адренэргическую активность,
 стимулировать продукцию антиоксидантов,
 стабилизировать клеточные и лизосомальные мембраны,
 вызывать торможение аггрегации гранулоцитов
 улучшать легочную микроциркуляцию,
 ингибировать синтез простагландинов и лейкотриенов,
 выводить из легких избыток жидкости,
 вызывать супрессию индукции цитокинами воспалительной реакции в легких.
   Это делает привлекательным их применение в острой фазе альтерации (1-е сутки жизни).
      Но ГК:
 угнетают синтез и освобождение TNFα и возможно других трофических факторов выживания клеток. Длительное повышение концентрации ГК вызывает гибель нейронов гипокампа у приматов. Длительное повышение уровня ГК даже при метаболическом стрессе может привести к гибели нейронов.
 изменяя экспрессию различных генов, вызывают ПКГ отдельных клеток.
   Эти эффекты могут обусловить гибель целой популяции клеток. Показания для назначения должны отчетливо оправдывать риск. ГК вызывают целый ряд других хорошо известных осложнений.
   Дексаметазон:
 Снижает общее число и активность легочных МФ.
 МФ секретируют, медиаторы управляющие процессами фиброза.
 Снижает поступление нейтрофилов в легкие.
 Угнетает синтез коллагена у больных ХЗЛ.
   Это делает привлекательным его использование у больных в фибринознопролиферативной фазе БЛД.
   Но в то же время дексаметазон:
 Тормозит апоптоз тимоцитов. Интересно, что к его действию наиболее чувствительны незрелые Т-клетки тимуса и пре –Т клетки косного мозга.
 Снижает синтез и освобождение провосполительных цитокинов.
   Следовательно, активно вмешивается в механизмы иммунной защиты. Очевидно приманение его как на высоте инфекционного процесса, так в период активного действия повреждающего фактора (ИВЛ с высокой концентрацией кислорода) не целесообразно.